Genetik hastalıklar;
bir organizmayı oluşturan hücre adı verilen birimlerde bulunan DNA’da meydana gelen bozuklukların (mutasyonların) yol açtığı ve ebeveynlerden çocuklara aktarılabilen hastalıklardır. Günümüzde, yapılan çok sayıda bilimsel çalışma ve klinik araştırmalara rağmen, çoğu genetik hastalık için tamamen tedavi edici yöntemler henüz mevcut değildir. Örneğin; ülkemizde, diğer ülkelere kıyasla daha sıklıkla görülen bir genetik hastalık olan Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF), tanısı konulduktan sonra tedavi edilemez. Fakat, hastanın hayat kalitesini düşüren semptomların azaltılması ve hafifletilmesi mümkündür. Bunun için hasta, ömrünün geri kalanı boyunca bazı ilaçlar kullanır.
Genetik bir hastalığa kesin bir çözüm bulmak için akla gelen yöntemlerden biri; DNA’da mutasyonun olduğu bölgeyi çıkararak, yerine aynı bölgenin mutasyon içermeyen kopyasının yerleştirilmesidir. Peki bu işlem nasıl gerçekleştirilebilir? Hücrelerin içerisinde nükleaz adı verilen DNA’yı belirli bölgelerden kesebilen enzimler bulunur. Bu enzimlerin varlığı, DNA’da belirli ve istenilen bölgelerin kesilip değiştirilmesinin mümkün olup olmayacağı sorusunu akla getirdi. Eğer DNA’da istenilen bölgenin değiştirilmesi mümkün olursa, hastalık yapıcı mutasyonlar ortadan kaldırılabilir ve genetik hastalıklar kalıcı olarak tedavi edilebilir.
Genleri değiştirmek mümkün olabilir mi? 2012 yılında Berkeley Üniversitesi’nde araştırmacı olan Jennifer Doudna ve ekibi, ilk defa bakterilerde bir bağışıklık sistemi mekanizması olarak keşfedilen CRISPR gen düzenleme yöntemi ile ilgili çalışmalarını yayınlamışlardır. Doudna ve araştırma grubunun yaptığı çalışmaya göre CRISPR yönteminde, Cas9 adı verilen bir nükleaz enzimi ve RNA kompleksi, DNA’da spesifik bir bölgeye bağlanır. Kompleksteki RNA kesilecek bölgeye bağlanır ve Cas enzimi de o bölgeyi DNA’dan keserek çıkartır. DNA’daki kesilmiş bölüm, hücredeki onarım mekanizmaları tarafından onarılır. Bu noktada, hücrede iki tip onarım mekanizması vardır. Bunlar; hataya eğilimli onarım ve homoloji ile yönlendirilen onarımdır. Hataya eğilimli onarım yönteminde, kırılan bölgede DNA’ya onarım enzimleri, herhangi bir DNA dizisini referans almadan bölgeyi doldurur ve bu nedenle orijinal bölgeden farklı bir bölge ortaya çıkar. Bu durumda, ilgili genin yapısı bozulur ve gen baskılanmış olur. Homoloji ile yönlendirilen onarımda ise, aynı bölge kalıp bir DNA dizisine göre onarılır ve böylece bölgede DNA kesilmeden önce bir mutasyon varsa DNA düzeltilmiş olur. Böylece bu yöntem, ilgili bölgeye bağlanacak bir RNA tasarlandığında, genetik hastalığa neden olan genin baskılanması ya da gendeki mutasyonun düzeltilmesi yoluyla tedaviye olanak tanır. Bu açıdan CRISPR temelli yöntemlerin geliştirilmesi genetik alanında devrimsel niteliktedir.
Genetik hastalıkların tedavisi için ne tür çalışmalar yapılmaktadır? Geçtiğimiz yıl, Çin’de araştırmacı Mitalipov ve ekibi, canlı insan embriyolarında yaptıkları CRISPR yöntemiyle gen düzenlemesi çalışmalarını yayınladılar. Bu çalışmada, insanlarda ölümcül olan bir kalp hastalığı geninde, CRISPR-Cas9 yöntemi kullanılarak düzeltme yapıldığı iddia edilmektedir. Burada amaçlanan doğum öncesinde, var olan genetik hastalıkların ortadan kaldırılmasıdır. Buna rağmen, insan embriyolarında genetik değişimlerin yapılması bazı etik tartışmaları ve endişeleri de beraberinde getirmektedir. Bu nedenle, Çin’de yapılan bu çalışmayla ilgili olarak, hastalıklarla ilgili genler dışında insanda görünüş, zeka ve yeteneklerle ilgili genlerin değiştirilip sipariş yoluyla özel tasarım bebeklerin meydana getirilmesiyle ve bu durumun ne kadar etik olacağı ile ilgili tartışmalar ortaya çıkmıştır. Tartışmalar daha ileriye götürüldüğünde, genetik manipülasyon sonucunda daha zeki ve yetenekli olan bir üstün insan ırkının ortaya çıkarak, normal insanların üzerinde üstünlük kuracağı endişesi gibi bilim kurgu romanlarına konu olabilecek bir seviyeye gelmektedir. Buna rağmen, günümüz teknolojisi böyle bir durum yaratmak için yeteri kadar gelişmiş değildir ve sadece CRISPR-Cas9 sistemi kullanarak bu durumu oluşturmak mümkün gözükmemektedir.
Gen düzenleme yöntemleri klinikte hastalıkların tedavisi için henüz yaygın şekilde kullanılmamaktadır. Çünkü öncelikle, tedavi edilmek istenen hastalık ile ilgili gen düzenleme yönteminin deneysel ve klinik çalışmalarının yapılması gerekmektedir. Bu konuyla ilgili şu ana kadar yapılmış çeşitli hastalıkla ilgili çok sayıda deneysel çalışmaya rağmen, yöntemin spesifikliği, DNA’da sadece istenilen bölgede değişiklik yapılması, yöntemin bileşenlerinin hücrelere ve organizmanın vücuduna aktarılırken kullanılacak etkili yöntemin belirlenmesi gibi konularda daha çok çalışma yapılmalıdır. Bu ve benzeri aşamalarda gereken optimizasyon sağlandıktan sonra ve klinikte hastalar üzerinde başarılı sonuçlar alındığı durumda, önümüzdeki yıllarda nörodejeneratif hastalıklar, kalıtsal kalp hastalıkları, bazı kalıtsal psikiyatrik bozukluklar gibi birçok genetik hastalığın tedavisi bu yolla mümkün olabilir. Gelecekte, gen düzenlemesi yönteminin optimize edilip, geliştirilmesiyle çok sayıda hastalığın tedavi edilmesi ve bu sayede insanların yaşam kalitesinin artması ile ilgili umut verici gelişmeler ortaya çıkabilir.
Kaynakça:
1) https://www.nature.com/articles/546030a
2) https://www.nature.com/news/crispr-fixes-disease-gene-in-viable-human-embryos-1.22382
3) Carroll. Genome editing: past, present and future. YALE JOURNAL OF BIOLOGY AND MEDICINE 90 (2017), pp.653-659.
Yazar:Ayça Olcay