Şizofreni, kadın ve erkeklerde eşit şekilde görülen ve dünya popülasyonunun %1’ni etkileyen ciddi bir psikiyatrik hastalıktır. Bu hastalığın nedeni nedir? Şizofreni geliştirme riskini arttıran birkaç faktör bulunmuştur. Bu yüzden genel olarak, şizofreni çok sayıda faktörün etkili olduğu karmaşık bir hastalık olarak değerlendirilir. Şizofreni; doğumda meydana gelen sakatlıklar, yanlış ilaç kullanımı, doğum zamanı (kışın doğanlar daha yüksek oranda virüs tetikleyicilerine maruz kalırlar) gibi faktörler tarafından tetiklenebilir fakat temel risk bazı genlere bağlıdır. Bu durum, tek yumurta ikizlerinde yapılan çalışmaların sonucunda şizofreninin %80 oranında kalıtımsal olduğunun anlaşılmasıyla desteklenmiştir. Diğer risk faktörleri ise; düşük ekonomik durum, evli ya da boşanmış olmaktır. Fakat bu koşullar, şizofreni hastalığının sonucu olarak da ortaya çıkmış olabilir.
Şizofreni hastası olan bir kişide yaygın olarak görülen belirtiler; kuruntular, halisünasyonlar ve konuşma bozukluklarıdır. Beyindeki bazı nörotransmitter sistemler ve fonksiyonel ağların, şizofreni hastalarında etkilenmiş olduğu görülmüştür. Bu değişikliklerin şizofreniye mi neden olduğu ya da hastalığın sonucunda mı ortaya çıktıkları henüz kesin olarak bilinmemektedir.
Şizofreni, sebebi sadece birkaç gen ile sınırlı olamayacak karmaşık bir hastalıktır ve bu hastalığa neden olan mekanizmalar henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu nedenle, şizofreninin altında yatan mekanizmalarla ilgili ortaya atılmış bazı hipotezler mevcuttur.
Sinirsel Gelişim Hipotezi
Bu hipoteze göre embriyo ve fetüs gelişimi sırasında bazı etkenler nöronların bağlantılarında bozukluklara yol açar. Bunun sonucunda, meydana gelen biyokimyasal değişiklikler, hayatın daha sonraki dönemlerinde bilişsel ve duygusal bozukluklar olarak ortaya çıkar. Kadavralardan alınan örneklerde, şizofreni hastalığından etkilen beyinlerde, hipokampüs şekli, prefrontal ve temporal kısımda değişiklikler vardır. Bu durum hastalığın sinirsel gelişim sırasında meydana gelmiş olabileceğini destekler. Ayrıca bu bölgeler, görüntüleme yöntemleriyle de incelenmiştir. Ventrikülar genişleme, beyin hacminde azalma, kortikal kalınlıktaki değişiklikler, hipokampüs şekli ve serebral asimetri gözlemlenmiştir. Beyinde hipokampüs ve neokorteks kısımlarında sinirsel bağlantılarda bozukluklar görülmüştür.
Annenin hamilelik sırasında viral enfeksiyon geçirmesi de çocukta şizofreni gelişimiyle bağlantılıdır. Ayrıca doğum sırasında sinir sistemi enfeksiyonuna ya da oksijen azlığına maruz kalan çocukların şizofreni geliştirme riskleri 5 kat daha fazladır. İlginç şekilde şizofreniyi etkileyen genlerin %50’den fazlasının aynı zamanda oksijen azlığı koşuluyla da ilgili olduğu görülmüştür. Bu genler; AKT1, BDNF, CAPON, CCKAR, CHRNA7, CNR1, COMT, DNTBP1, TNF-alpha, GRM3, IL10, MLC1, NOTCH4, NRG1, NR4A2/ NURR1, PRODH, RELN, RGS4, RTN4/NOGO ve GAD1’dir.
Şizofrenide Dopamin Hipotezi
Şizofreni belirtileri, mezolimbik ve striatal beyin kısımlarına aşırı dopamin aktarımıyla ortaya çıkmış olabilir. Bu durum da prefrontal beyin bölgesinde dopamin kaynaklı bozukluklara neden olur. Dopamin D2 reseptörünün miktarının artması da şizofreni riski ile ilişkilidir. Yüksek dopamin D2 reseptörü yoğunluğunda bilişsel performansta bozuklukların meydana geldiği gözlemlenmiştir. Görüntüleme sonuçlarında da şizofreni hastalarında artmış dopamin D2 yoğunluğu gözlemlenmiştir.
Şizofreni ile ilişkili bir diğer faktör BDNF’dir. Beyin türevli nörotrofik faktör (BDNF); sinir hücrelerinin gelişimi, onarımı ve nöronların hayatta kalmasını teşvik eder. Bu nedenle, şizofreninin nöropatolojik mekanizmasıyla bağlantılıdır. BDNF’in, dopaminle ilişkili sistemin gelişiminde kritik önemi vardır ve dopamin D3 reseptörünün üretilmesini düzenler. Bu nedenle, BDNF’nin sinir sistemindeki özellikleriyle, şizofrenide dopamin üretimi arasında bir bağlantı olabilir.
GABAerjik Hipotez
Şizofreninin görüldüğü durumda, glutamat ve gamma aminobütirik asid (GABA) sentezinde anormallikler olduğuna dair kanıtlar vardır. Glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimlerinin izoformları GABA biyosentezi için anahtar enzimlerdir. Şizofreni tanısı koyulmuş kadavra beyin örneklerinde, bu enzimlerin sentezi, normal örneklere kıyasla farklı seviyelerdedir. Prefrontal ve temporal korteks bölgelerinde GAD seviyesinin azaldığı gözlemlenmiştir. Ayrıca, reelin ve glikoproteinlerin anormal ekspresyonu ile GAD arasında bir bağlantı vardır.
DISC1 isimli bir faktör de, şizofreninin mekanizmalarının anlaşılmasında önemli olabilecek bir faktördür. Bu faktör, nöron gelişimi ve nöronların dokuda göçü ile ilişkilidir. Şizofreni ile ilgisi olan bölgeler olan insan serebral korteksinde ve hipokampüste sentezlenir. NUDEL isimli bir protein kortikal gelişim, sinir hücrelerinin göçü ve aksonların gelişimi için elzemdir. NUDEL DISC1’e bağlanır. Şizofreni ile ilgili prefronral korteks ve hipokampüste NUDEL’in miktarı azalmış durumdadır. NUDEL ve DISC1 arasındaki bağlantı bozulduğunda anormal bir kortikal gelişim yapılan in vivo çalışmalarda gözlemlenmiştir.
22q11.2 Delesyon Sendromu
22’inci kromozomun q kolunda meydana gelen mikrodelesyon (parça kaybı), bu durumdan etkilen kişilerin %30’unda şizofreni riskini arttırır. Bu bölgede, PRODH ve DGCR6 genleri vardır. PRODH’deki genlerin şizofreni ile ilişkili olabileceği görülmüştür.
İmmün Hipotez
Yapılan çalışmalarda, annenin hamilelik sırasında enfeksiyon geçirmesinin, çocuğun şizofreni geliştirme riskini arttırdığı görülmüştür. Şizofreni hastalarında interlökin ve IFNG seviyelerin azaldığı görülmüştür. Yapılan daha detaylı çalışmalarda da bağışıklık sistemi için önemli moleküller olan interlökin 2 ve interlökin 4’teki polimofizmlerin (DNA dizisi farklılıklarının) de şizofreni ile ilişkisi olduğu görülmüştür.
Şizofreni, sadece genlerle ilişkili olmayan karmaşık bir hastalıktır. Bu nedenle, bu hastalığa genetik olarak yatkın olmak, kişinin hastalığa yakalanacağının kesin olduğunu göstermez. Çünkü, bazı tetikleyici faktörler ve çevresel etkiler de hastalığın gelişiminde rol oynar. Ayrıca, şizofreni, birden çok mekanizma ve fonksiyon bozuklukları ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda özel olarak hastalıktan sorumlu tek bir gen ya da reseptör araştırılmıştır. Fakat, birden fazla reseptör, gen, protein ve hormonun şizofreni ile bağlantısı olduğu ortaya çıkmıştır. Bu nedenle, bu sistemlerin şizofreni durumunda birbirleriyle bağlantısının anlaşılması için daha çok çalışma yapılmalıdır. Şizofreninin temelinde yatan mekanizmaları çözmedeki ana amaç; hastalığı erken evrede tespit edebilmek ve tedavi edici stratejilerin, belirtilerin tam olarak iyileştirilmesinde kullanılabilmesini sağlamaktır.
Kaynakça:
1) Lang ve ark. Molecular Mechanisms of Schizophrenia. Cell Physiol Biochem 2007;20:687-702.
Yazar: Ayça Olcay