Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

GH ve IGF-I’in Penis Büyümesi ve Ereksiyon Fizyolojisi Üzerindeki Rolü

0 29

Üreme, herhangi bir türün popülasyonunu sürdürmesi için en önemli bir süreçtir. Kısırlık sorunlarının yanı sıra üreme sağlığı sorunları da günümüzde çok sık görülmektedir. Bebek sahibi olmak isteyen tüm çiftlerin yaklaşık % 15’i kısır olarak kabul edilmektedir. Ayrıca erkek eşlerin tüm küresel çocuksuzluk vakalarının yarısından tek başına sorumlu olduğu bulunmuştur. Yaklaşık 20 yıl gibi son zaman diliminde, ampirik gelişmeler, gonadotropin salgılayan hormon (GNRH), büyüme hormonu salgılayan hormon (GH-RH), gonadotropinler ve büyüme hormonunun (GH) dahil olduğu birkaç hipotalamik ve hipofiz hormonunun kanıtlandığını kanıtlamıştır. Ve bunlara karşılık gelen kanonik reseptörleri, her yerde ve farklı biyolojik fonksiyonlara sahip olarak eksprese edilir. Bu hayati endokrin hormonların hipotalamik dışı ve hipofiz dışı dokularda da eksprese edildiğini ve üreme büyümesi, hücresel proliferasyon, hayatta kalma, doku onarımı, immünomodülasyon, hücresel enerji üzerinde açık etkileri kapsayan yerel sentez ve eylemde bulunduğunu gösteren çok sayıda kanıtlar vardır.

GH sentezinin esas olarak hipofiz somatotropları yoluyla olduğu ve testis gelişimi sırasında hücresel büyümeyi ve farklılaşmayı düzenleyen bir endokrin hormonu olarak salgılandığı ortaya konmuştur. Doğum sonrası GH pulsatil salınımı, birçok dokuda hücresel proliferasyon ve farklılaşmanın yanı sıra metabolik faaliyetlerinin sürdürülmesi için vazgeçilmez olan homeostatik bir faktör olarak gereklidir. GH yararlı etkilerini ya GH reseptörlerine (GH-Rs) bağlanarak ve aktivasyon yaparak, birkaç hedef dokuda, yani hipotalamusta ve merkezi sinir sisteminin diğer kısımlarında ve erkek gonadda ifade eder. Bir hipofiz endokrin hormonu olarak büyüme hormonu, GH eksikliği olan bireylerde üreme büyümesini vurgulamada önemli rollere sahiptir. Büyüme hormonu eksikliği (GHD) en tekrarlayan endokrinolojik anormalliktir ve bunu gonadotropin, TSH ve ACTH eksiklikleri izlemektedir.
Hem merkezi hem de lokal salgılanan GH, Leydig hücresinde ifade edilen GH-reseptörlerine bağlanır ve doğrudan aktive olur. İkincil haberciyi yani siklik adenozin monofosfatı (cAMP) çeşitli steroidojenik enzimler salarak aktiviteyi uyarır. Ayrıca testiste luteinize edici hormon reseptörünün (LH-R) ekspresyonunu ve bolluğunu arttırır. İnsülin / IGF1 sinyaline, çeşitli önemli fizyolojik süreçleri düzenleyen çok yönlü, oldukça entegre bir ağ aracılık eder. Ayrıca bu aktivasyonu, ERK / MAPK yolu ve hücresel metabolizma gibi çok sayıda hücresel süreçte yer alan ATK / PI3K / GLUT8 yolu ile iki ana sinyal yolu tetiklenir.
Bu hücresel büyüme, proliferasyon ve spermatojenik hücrelerin kendini yenileme sürecidir. InsR / IGF-R sinyalinin sırasıyla insülin / IGF1 / 2 bağlanmasıyla aktivasyonu, InsR ve reseptör tirozin kinaz fosforilasyonuna yol açar. Ve bu daha sonra IRS proteinlerini tirozin kalıntıları üzerinde fosforile eder, böylece AKT / PI3K / GLUTs yolu oluşur. Esas olarak insülin / IGF1 sinyallemesinin metabolik etkilerinden sorumludur, ERK / MAPK yolunu etkinleştirir, öncelikle mitogenez, gen ekspresyonu ve gelişen germ hücrelerine glikoz ve laktat taşınmasıyla enerji homeostazı dahil olmak üzere çeşitli farklı aşağı akış biyolojik etkileri düzenler.

GH ve IGF-I’in Penis Büyümesi ve Ereksiyon Fizyolojisi Üzerindeki Rolü

GH eksikliği ve GH direnci sıklıkla mikropenis ve diğer cezai anomalilerle ilişkili olduğu için penis büyümesi için zorunludur. Bu nedenle GH tedavisi, GH eksikliği olan ergenlerde penis büyümesini iyileştirir. IGF-I, GH’ye dirençli ergenlere IGF-I verilmesi penis boyutunu büyüttüğü ve IGF-I tedavisi geri çekildiğinde bu etki sona erdiği için, IGF-I bu etkiye aracılık edebilir. Benzer şekilde, kültürlenmiş postnatal sünnet derisi fibroblast hücreleri üzerinde yapılan bir çalışmada, androjen reseptörlerindeki veya 5-alfa redüktaz aktivitesindeki herhangi bir değişiklikten bağımsız olarak, IGF-I’in fibroblastın hücresel proliferasyonu üzerinde uyarıcı bir etkisi gözlenmiştir. Yine fibroblast üzerinde yapılan daha yakın tarihli bir çalışma, en azından kısmen lokal IGF-I tarafından aracılık edilen GH’nin uyarıcı etkilerinin bir sonucu olarak önemli hücresel büyüme ve proliferasyonu fark edilmiştir.
Aksine, ereksiyon penis düz kasının gevşemesini ve kan akışının düzenlenmesini gerektirdiğinden, erektil disfonksiyon, GH’nin otokrin / parakrin hareketlerinin değişmesine bağlı olabilir. GH hem düz kas gevşemesini hem de sistemik vazokonstriksiyonu kolaylaştırabilir. Sağlıklı erkeklerde veya psikojenik erektil disfonksiyonu olan erkeklerde penis büyümesi sırasında, sistemik ve kavernöz kandaki GH konsantrasyonu artar. Ancak organojenik erektil disfonksiyonu olan cinsel olarak uyarılmış hastalarda bu böyle değildir. Tersine, daha önceki bir çalışmada cinsel uyarılma ve orgazm sırasında sistemik GH konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik gözlemlenmemiştir.
İntrakavernozal sinirlerde nöronal nitrik oksit sentaz (nNOS) ekspresyonunu uyararak, GH’nin yaşlı sıçanlarda ereksiyon sıklığını ve maksimal intrakavernöz basıncı iyileştirdiği bulunmuştur. Sırayla GH aynı zamanda kavernöz sinir nörotomisini takiben nNOS ifade eden sinirlerin rejenerasyonunu iyileştirerek erektil fonksiyonun yeniden başlamasını hızlandırır. Bu rejeneratif etki, yerel IGF-I ve dönüştürücü büyüme faktörü beta-2’yi (TGF) içerebilir, bunların her ikisi de GH stimülasyonunun bir sonucu olarak artmıştır. NOS, insanlarda önemli GH etkilerine aracılık edebilir. Çünkü GH, nitrik oksit (NO) ve siklik guanozin monofosfat (cGMP) erektil disfonksiyonlu bireylerin sistemik ve kavernöz kanında güçlü bir bağlantı noktası paylaşır. GH ayrıca insan kavernöz şeritlerinde hem gevşemeye hem de cGMP üretimine neden olur. Bununla birlikte, daha sonra yapılan bir çalışma GH’nin insan korpora kavernozasında (hormonal tedavi alan transseksüel hastalardan izole edilmiş) cGMP sinyalini (NO) ‘dan bağımsız olarak iyileştirdiğini göstermiştir.
Akromegaliklerdeki patofizyolojik GH konsantrasyonları erektil disfonksiyon ile ilişkili olduğundan, GH’nin erektil etkileri bifazik olabilir. yapılan çalışma bulgularına göre, libido, akromegaliklerde, domuzun GH geni için ve GH eksikliği olan erkeklerde ve GH-R-nakavt farelerde transgenik olarak bozulduğundan, bifazik etkiler GH’nin erektil fonksiyon üzerindeki etkisi kısmen değişmiş libidoyu yansıtabilir. Ayrıca, akromegaliklerde bulunan optimum konsantrasyonlarda GH, köpek korpus kallozum şeritlerinin kasılmasını uyardığı gözlemlenmiştir.
Testis Metabolik ve Enerji Durumunun Düzenlenmesinde GH / İnsülin / IGF-1 Sinyalinin Etkisi
GH, testis dahil birçok ekstrahepatik dokuda bir protein ailesinin, yani IGF’lerin üretimini uyarır. IGF’ler ağırlıklı olarak insülin, IGF1, IGF2 ve bunların ilgili kanonik reseptörlerinden oluşur. Aktivasyon üzerine hücresel hayatta kalma, proliferasyon, farklılaşma ve hücresel metabolizma dahil olmak üzere çeşitli hücresel aktiviteleri düzenlemek için sinyaller sağlar. Önemli olarak, testiküler IGF-1 yararlı rolünü ilgili reseptörüne bağlanarak ve aynı anda onu otokrin / parakrin bir şekilde aktive ederek gösterir. Dolayısıyla normal erkek üreme fizyolojisinin korunmasına katkıda bulunur. Dahası, IGF-1 boş erkek farelerin kullanıldığı bir çalışma, infertil cüce özellikleri ve ayrıca hem spermatojenik aktivitede hem de serum testosteron seviyelerinde ~% 80’lik bir azalma olduğu bulunmuş. Bu sadece vücut büyümesi ve gelişiminde GH / insülin / IGF sinyalinin birincil önemini göstermekle kalmaz, aynı zamanda erkek üreme sağlığındaki kritik rolünü de vurgular.
İlginç bir şekilde, GH ile indüklenen insülin / IGF büyüme faktörleri ailesi, glukozun olgun Sertoli hücreleri tarafından kronolojik olarak laktata dönüştürülmesine yardımcı olan glikoz taşıyıcı 8’i (GLUT8) aktive eder. Özellikle laktat, testislerin düzgün çalışması ve spermatojenik hücrelerin gelişimi için enerji gereksinimine hizmet eden tercih edilen bir enerji metabolitidir. Ayrıca, Sertoli hücresi pubertal gelişim sırasında farklılaştıkça laktat üretimi artar. Kriptorşid sıçanların testislerinde laktat konsantrasyonlarının düşük olduğu ve sıçanlara testis içi laktat desteğinin haploid spermatozoa gelişimini iyileştirdiği bildirilmiştir.

GH’nin Üreme Sağlığı ve Erkek Kısırlığı Üzerindeki Terapötik Potansiyelleri

Erkek subfertilitesi / kısırlığı, üreme tıbbı alanında ciddi bir sorundur. Büyüme hormonu, GH eksikliği olan sıçanlarda ve erkeklerde de sperm konsantrasyonunun, morfolojisinin ve hareketliliğinin restorasyonuna katkıda bulunduğu bulunmuştur. Gonadotropin veya pulsatil LH terapisini kapsayan geleneksel çözüm, zaman zaman istenen yanıtı oluşturmada başarısız olabilir. GH terapisinin, hipogonadotropik hipogonadizmden muzdarip bu tür yanıt vermeyen hastalarda spermatogenezi indüklemek için kullanılabilen, geleneksel olmayan bir adjuvan tedavi olduğu kanıtlanmıştır. 12 hafta boyunca GH ile tedavi edilen dokuz oligozoospermik ve dokuz astenozoospermik erkek üzerinde ayrtıntılı bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, her iki grupta da sperm hareketliliğinin arttığı ve astenozoospermide üç gebelik olduğu belirlenmiştir, ancak oligozoospermide belirlenmemiştir.
Daha önce bahsedilen sperm hacmi ve sperm hareketliliğini artırma potansiyeli nedeniyle GH uygulaması infertilite için olası bir tedavi olarak gerçekleştirilmiştir. Ancak astenozoospermi ve oligozoospermi hastalarında sperm kalitesini iyileştirebileceğine dair hala yeterli kanıt yoktur.
Bununla birlikte, hayvan yetiştiricileri ve bilim adamları esas olarak GH’nin süt ve et üretiminde rolüne odaklanmaktadır ve bunlar aynı zamanda anabolik süreçlerde uyarıcı görevi görür. Modern araştırmada, GH’nin insan ve hayvan üremesindeki işlevleri büyük bir ilgi alanı haline gelmiştir. Daha önce deneysel olarak belirlendiği gibi, her iki cinsiyette gametogenez süreci, gamet üretimini ve olgunlaşmasını ve embriyo gelişimini uyardığı için GH’nin hayati bir rolünü içerir. GH aktivite modus operandi hala anonim olmasına rağmen, GH tedavisi sperm hücresi konsantrasyonunda, hareketliliklerinde ve kandaki IGF-1 içeriğinde önemli bir artışa neden olur, ayrıca IGF-1, ana GH aracısı olduğu da kanıtlanmıştır. Yapılan testlerde morfolojik olarak normal spermatozoa oranı ile seminal plazmadaki IGF-1 konsantrasyonu arasında bir ilişki olduğunu kabul edilmiştir. Esasen ergenliğin başlangıcını ve cinsel olgunlaşmanın indüksiyonunu belirlemek için gereklidir. Kadınlarda sekonder cinsel organların büyüme, hareketlerinin düzenlenmesi ve uterusun, erkeklerde seminal veziküller ve prostatın aktivasyonu diğer faaliyet alanlarıdır. Yetişkinlerdeki aktivite alanı, gonadotropin sekresyonunun modülasyonundan ve steroidogenez ve gametogenez dahil lokal gonadal fonksiyon üzerinde gonadotropine bağımlı ve gonadotropinden bağımsız eylemlerin uygulanmasından oluşur.
GH ve IGF-I'in Penis Büyümesi ve Ereksiyon Fizyolojisi Üzerindeki RolüSonuç olarak GH, her iki cinsiyette de üreme fizyolojisinin düzenlenmesinde ve üreme sağlığının korunmasında yakından ilgilidir. GH ve IGF’ler geleneksel olarak büyüme ve gonadotropin salgılanması ile ilişkilendirilse de, erkek üreme sağlığı ile ilişkili birçok önemli süreçte önemli bir rol olduğu kanıtlanmıştır. Bu nedenle, somatotropin olmasının yanı sıra, erkek üreme sağlığına entegre bir şekilde dahil olan gonadotropin olarak kabul edilir. Erkek üremesinde somatotropik eksenin fizyolojik işlevlerini gösteren çok sayıda rapora rağmen, terapötik çıkarımlar hala çok belirsizdir. GH uygulaması, infertil erkeklerin küçük gruplarında uygun bir yaklaşım olmuştur, ancak kontrollü bir çalışma yoktur. Bununla birlikte, yetişkin GHD tanısı hafife alınmaktadır; yalnızca dolaşımdaki IGF-1 seviyelerinin ölçümüne dayalı olamaz, kapsamlı testler gerektirir.
GH sekresyonunun azalması durumunda, özellikle oligozoospermi ve gonadotropin uygulamasına karşı pasif olan düşük semen ve testis hacmi olan hastalarda replasman tedavisi önerilebilir. GH’nin testiküler büyüme, farklılaşma, steroid sentezi, metabolizma ve oksidatif durumun bir modülatörü olarak rolü hala araştırılması gereken çok ilginç bir alandır. Tüm bu eylemler, her iki cinsiyette de doğurganlık durumunu güçlendirir ve hipofiz GH’nin nöroendokrin rollerini kısmen sergiler, ancak üreme dokuları sadece GH’nin etki alanları değil, aynı zamanda yerel GH sentezinin yerleri olduğu içindir.

Kaynakça:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23014134/
jsm.jsexmed.org/article/S1743-6095(15)32054-3/abstract
ec.bioscientifica.com/view/journals/ec/7/11/EC-18-0200.xml
nature.com/articles/3901190

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku