Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Glukokortikoid Reseptörleri Nelerdir?

0 76

Glukokortikoidler birincil stres hormonlarıdır, kortizol ve kortizon içeren bir doğal steroid hormon sınıfına aittirler. Ek olarak, prednizon, deksametazon, triamsinolon ve on ile biten diğerleri gibi ilaçlar sentetik glukokortikoidlerdir ve glukokortikoid reseptörlerini aktive edebilirler. Glukokortikoid reseptörleri hücrelerin yüzeylerinde bulunur. Kortizol veya diğer glukokortikoidler ona bağlandığında, reseptörler spesifik proteinlerin üretimini değiştirmek (arttırmak/azaltmak) için hücre çekirdeğine geçmektedir.
Glukokortikoid Reseptörleri Nelerdir?Kortizol ve diğer stres hormonları stresin tüm olumsuz etkileri nedeniyle sıklıkla suçlanır, ancak bu hikayenin tamamı değildir. Vücudun kortizole yanıtı, kortizol ve ilgili hormonları algılayan özel bir reseptör olan glukokortikoid reseptörüne bağlıdır. Kortizol stresin meydana geldiğine dair açık bir işaret olsa da, glukokortikoid reseptörü vücudun bu strese nasıl tepki vereceğini belirleyen faktördür. Kortizol glukokortikoid reseptörüne bağlandığında, bazı stres-tepki proteinlerinin üretiminin artmasına veya azalmasına yol açan bir yolu aktive eder. Glukokortikoid reseptörü tarafından işaret edilen bu aşağı akım ifadesi, hastalık, iltihaplanma ve anksiyete gibi stresin fiziksel etkilerinden gerçekten sorumludur.

Glukokortikoid (Kortizol) Direnci

Glukokortikoid reseptörü aşırı aktive olduğunda, glukokortikoid hormonların etkilerine karşı dirençli hale gelir. Bu aşırı CRH ve ACTH’ye neden olabilir. ACTH adrenalleri uyardığında, mineralokortikoidler ve androjenler gibi diğer hormonları adrenallerden salgılayabilir.

Glukokortikoid Reseptör Direncinin Nedenleri

Kronik Stres
Kronik stres, glukokortikoid direncinin ana nedenidir. 350’den fazla sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan iki çalışmada, uzun süreli stres glukokortikoid reseptör aktivitesinin düşmesine neden oldu. Bu, iltihaplanmanın uygun şekilde düzenlenmesine müdahale eder ve uzun süre daha ciddi sağlık risklerine neden olabilir.
Steroid İlaçları
Uzun süreli steroid ilaç kullanımı da dokuya özgü glukokortikoid direncine yol açabilir.
İnflamatuar Konular
Enflamatuar ve otoimmün bozukluklarda olduğu gibi enflamatuar sitokinlere kronik maruziyet, yolları (NF-kB, MAPK ve COX gibi) aktive ederek glukokortikoid reseptör fonksiyonunu inhibe eder.
Mutasyonlar NR3C1 Gen
NR3C1 gen glukokortikoid reseptörü kodlamaktadır. Bu gendeki mutasyonlar glukokortikoid direncine neden olabilir. Örneğin, mutasyon, ailesel veya sporadik primer genelleştirilmiş glukokortikoid direnci olarak da bilinen Chrousos sendromu adı verilen nadir bir kalıtsal hastalıktan sorumludur.

Glukokortikoid Direnci Belirtileri

Aşağıdaki belirtiler genellikle glukokortikoid direnci ile ilişkilidir, ancak tanı koymak için yetersizdir. Belirtilere neden olan altta yatan durumu belirlemek ve sağlığın iyileştirmek için uygun bir plan geliştirmek için doktorla birlikte karar verilmelidir. Glukokortikoid direnci semptomları düşük kortizol semptomlarına benzer. Vücut, CRH ve kortizolü artırarak bunları telafi etmeye çalışır. CRH adrenallerden aşırı androjen ve steroid hormon salgılanmasına neden olabilir.
Glukokortikoid direnci ayrıca vücudun HPA ekseni disfonksiyonuna ve enflamatuar hastalıklara ve depresyon, yorgunluk, otoimmünite ve tip 2 diyabet gibi durumlara karşı daha savunmasız olmasına neden olur. Ailesel glukokortikoid direnci olan veya genetik nedenlerden dolayı glukokortikoid direnci olan kişiler aşağıdaki semptomlardan bazılarından mustariptir:
• Sinir sisteminde glukokortikoid eksikliğinden kaynaklanan kronik yorgunluk
• Aşırı mineralokortikoidlerden (bunlar da glukokortikoid reseptörleri üzerinde etkili olduğundan) yüksek tansiyon, bu da kötü kardiyovasküler sağlığa katkıda bulunabilir
• Yüksek ACTH, adrenallerin yüksek miktarda androjen (testosteron ve DHEA) salmasına neden olduğu için hiperandrojenizm veya kadınlarda PCOS’a benzer belirti ve semptomlar
• Erkeklerde kısırlık
• HPA ekseni disfonksiyonu
Glukokortikoid Reseptörleri Nelerdir?Ek olarak, aşağıdaki koşullar hem ailesel glukokortikoid direnci hem de kronik stresden kaynaklanan kortizol direnci ile ilişkilendirilmiştir.
Yorgunluk
Glukokortikoid direnci, HPA ekseninin geri besleme inhibisyonunu bozarak işlev bozukluğuna veya hiperaktivitesine yol açmaktadır. Azalan glukokortikoid reseptör fonksiyonu, proenflamatuar sitokinlerin üretimini de arttırır. Bu haberci moleküller ayrıca HPA eksenini daha fazla uyararak disfonksiyon semptomlarını daha da arttırabilir. Enflamasyon, kortizol direncinin yorgunluğa neden olabilmesinin bir yoludur. Ayrıca, merkezi sinir sisteminde kortizol aktivitesinin olmaması da katkıda bulunabilir.
Depresyon
Depresyon, beyindeki glukokortikoid direnci ile de güçlü bir şekilde ilişkilidir, çünkü muhtemelen her ikisine de kronik stres neden olmaktadır.
Metabolik Sorunlar
Bilimsel bir inceleme, glukokortikoid reseptör aktivitesinin düzensizliğinin insülin direncine katkıda bulunabileceği sonucuna varmıştır. Bunun nedeni, aşırı glukokortikoid reseptör aktivitesinin, kan şekerini arttırarak karaciğer glikoz üretiminin baskılanmasını azaltmasıdır. Glukokortikoid reseptör sinyali insan dokularında yağ hücrelerinin oluşmasına yardımcı olur ve ayrıca anormal derecede yüksek kan kolesterolüne veya trigliserit seviyelerine (dislipidemi) neden olabilir.
Kaslarda glukokortikoid reseptörünün artmış aktivitesi metabolik sendromla (kalp hastalığı, inme ve diyabet riskini artıran bir grup koşul) ilişkilidir. Glukokortikoid aşırı duyarlılığı, tip 2 diyabet için risk faktörü olmanın yanı sıra, potansiyel olarak ciddi sağlık sorunları olan insülin direnci ve yüksek tansiyon ile ilişkilidir. NR3C1 genindeki mutasyonlar glukokortikoid reseptör hareketini bozduğundan ve doku glukokortikoidlere duyarlılığını değiştirdiğinden, bu konular için güçlü risk faktörleridir.
Kısırlık ve PCOS
Ailesel glukokortikoid direnci olan kadınlar sıklıkla akne, sakal, adet düzensizlikleri, yumurtlama sorunları ve infertilite yaşarlar. Polikistik over sendromu (PCOS) olan birçok kadının kortizol direnci de vardır. Glukokortikoid direnci erkeklerde infertilite ile de ilişkilidir.

Bağışıklık Yanıtları

Kortizol, bağışıklık tepkilerini deaktive edebilen bir anti-enflamatuar hormondur. Stres makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerini kortizole dirençli hale getirebilir. Kronik stres bağışıklık sistemini zayıflatabilir ve sizi soğuğa daha duyarlı hale getirebilir. Ek olarak, stres altında soğuk algınlığı geliştiren kişilerin belirtileri daha kötüdür çünkü bağışıklık hücreleri kortizolün inhibisyonuna dirençlidir.

Aşırı Etkinleştirmeyle İlişkili Koşullar

Aşağıdaki koşullar aşırı glukokortikoid reseptör aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Ancak, çoğu çalışmanın çağrışımsal olduğunu, bir sebep-sonuç ilişkisi kurulmadığını unutulmamalıdır. Koşullar karmaşık olduğu için diğer genetik ve çevresel faktörler katkıda bulunabilirdi.
Kanser
Glukokortikoid reseptörleri, meme kanseri hastalarında hücre yaşamını ve programlanmış hücre ölümünü durduran genleri artırmada rol oynar. Bir yüksek glukokortikoid reseptör üretim meme kanseri olan hastalarda kötü prognozla ilişkilidir yaklaşık 1400 kadın [üzerine bir çalışmada]. Glukokortikoid reseptör aktivasyonu, prostat kanseri hücrelerinde tümör büyümesini önlemiştir.
Glukokortikoid ve androjen reseptörleri çeşitli transkripsiyonel hedefleri paylaşır. Androjen reseptörü (AR) sinyali prostat kanserinde tümör oluşumunu artırabilir. AR-hedefli tedavi, androjen reseptör fonksiyonunu bloke ederek prostat kanserinin tedavisine yardımcı olmak için kullanılır. Androjen reseptörleri hücre kültüründe inhibe edildiğinde, glukokortikoid reseptörlerinin ekspresyonu artar. Glukokortikoid reseptörlerindeki artış, sırayla, paylaşılan hedef genlerin ekspresyonunu teşvik eder. Bu paylaşılan hedef genler arasında, tümör hücresi sağ kalımını arttıran AR-düzenlenmiş sağ kalımı arttırıcı genler bulunmaktadır.
Zayıf Kemikler ve Kaslar
Hayvan çalışmaları, yüksek glukokortikoid reseptör aktivitesinin kemik kaybını ve osteoporozu arttırdığını bulmuştur. Araştırmacılar ayrıca glukokortikoid reseptör sinyallemesinin hayvanlarda kas kaybına neden olabileceği sonucuna varmışlardır, bu da yüksek glukokortikoid reseptör sinyalinin bu durum için bir risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir.
Alkol Bağımlılığı
Glukokortikoid Reseptörleri Nelerdir?Alkole bağlı sıçanlarda, merkezi amigdaladaki glukokortikoid reseptörü sinyali kompulsif içmeye katkıda bulundu. Alkole maruz kaldıktan sonra, sıçanların glukokortikoid reseptör aktivitesi artmış ve HPA işlev bozukluğuna yol açmıştır. Mifepriston, glukokortikoid reseptör aktivitesini bloke eden bir ilaçtır. Alkole bağımlı hastalarda, Mifepriston ile tedavi alkolle tedavi edilen özlem ve içmeyi azaltmıştır. Bulunan sonuçlar glukokortikoid reseptör aktivitesinin alkolizmde rol oynadığını düşündürmektedir. Sonuçlar şu şekildedir:
• PPARGC1B (PGC-1 beta) geni artar glukokortikoid varlığında reseptör aktivitesi glukokortikoid.
• NCOA2, NR3C1’in bir koaktivatörüdür ve RWDD3 ile çalışarak transkripsiyonel aktivitesini arttırır.
• Glukokortikoid reseptör aktivasyonu, protein-protein seviyesinde doğrudan negatif etkileşim veya MAPK fosforilasyonunun inhibisyonu yoluyla mitojenle aktifleştirilen protein kinazları (MAPK) inhibe eder. MAPK’lar sitokin kaynaklı enflamatuar yanıtın anahtar aracılarıdır. GR ve MAPK arasındaki negatif çapraz konuşma inflamasyonu önler.
• Glukokortikoid reseptörü aktivasyonu, lipocortin-1 de dahil olmak üzere, anti-enflamatuar proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu artırabilir -1, interlökin 0 ve interlökin-1 alıcı antagonist.
• Farelerde ön kanıtlar, glukoz homeostazının korunmasında glukokortikoid reseptörü sinyalini içermaktadir.
• Fazla glukokortikoid reseptör aktivitesi, ANGPTL ekspresyonunu ve salgılanmasını arttırarak sistemik dislipidemiye neden olarak yağ dokusunda lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesinin aşırı inhibisyonuna yol açabilir.
• Tekrarlayan düşükler NR3C1’deki bazı polimorfizmlerle ilişkilendirilmiştir. Ancak, diğer çalışmalar bu sonuçları doğrulayamamıştır.

Kaynakça:
www.sciencedirect.com/topics/medici…
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27917…
mmbr.asm.org/content/80/2/495

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku