Glukokortikoid reseptörleri, hücrelerin dışında, kortizol gibi glukokortikoidlerden sinyaller ileten bir tür reseptörlerdir. Kronik stres ve yüksek CRH nedeniyle zayıf glukokortikoid reseptör fonksiyonu kortizol direncine yol açabilir, muhtemelen iltihaplanma, otoimmünite ve kilo alımını artırabilir. Bu yazıda Glukokortikoid reseptörleri ve işlevlerinin nasıl optimize edileceği hakkında bilgiler bulunmaktadır.
Yararları
Stres hormonları çoğunlukla olumsuz etkileri nedeniyle tartışılır. Bununla birlikte, sağlıklı glukokortikoid reseptör fonksiyonu ve sinyalleri iltihabı azaltabilir, ruh halini iyileştirebilir ve enerji seviyelerini artırabilir. Sağlıklı reseptör aktivasyonunun temel yararlarından bazıları aşağıda tartışılmaktadır.
Enflamasyonu Azaltma
Glukokortikoidler, glukokortikoid reseptörü ile etkileşimleri yoluyla iltihabı azaltabilir. Aktive edildiğinde, glukokortikoid reseptörü enflamasyonu sınırlayan proteinleri artırabilir. Bu aktivasyon ayrıca yararlı antioksidan enzim süperoksit dismutazın aktivitesini de arttırabilir. Glukokortikoid reseptörlerinin aktivasyonu, enflamatuar faktörlerin üretiminde bir azalmayı da tetikleyebilir. Glukokortikoid reseptörleri, AP-1 ve NF-KB enflamatuar proteinlerinin aktivitesini sınırlandırarak enflamasyonu azaltır.
Bu etkiler basit değildir ve farklı iltihaplanma nedenleri ve seviyelerinden büyük ölçüde farklı olabilir. Güncel kanıtlar glukokortikoid reseptör aktivasyonunun daha ciddi immün bozukluklarda inflamasyonu azaltmada etkili olamayabileceğini düşündürmektedir.
Mitokondriyal Sağlığın Geliştirilmesi
Birçok steroid ve tiroid hormonu reseptörü hücreleri korumak için mitokondriyal fonksiyonu arttırır. Glukokortikoid reseptörleri (GR), beyin mitokondrilerini kontrol etmek için Bcl-2 proteini ile bir kompleks oluşturur. Kortikosteron ile tedavi edilen hayvan beyin hücresi kültürlerinde (kortizolün hayvan eşdeğeri), bir GR / Bcl-2 kompleksi oluşur. Kompleks daha sonra mitokondriye geçer ve beyin hücresi dejenerasyonunu önlemeye yardımcı olur.
Depresyonun Önlenmesi
Azalan glukokortikoid reseptör fonksiyonu HPA ekseni hiperaktivitesine ve depresif semptomların gelişmesine de katkıda bulunur. Bu hastalıkların ve davranış değişikliklerinin olmasını önlemek için, düzgün çalışan glukokortikoid reseptörleri vücudu homeostazda tutar. Başka bir deyişle, glukokortikoid hormonlardan alınan geri bildirimler sağlıklı insanlarda depresyonun önlenmesine yardımcı olmalıdır.
Depresyon glukokortikoid direnci ile de güçlü bir şekilde ilişkilidir, çünkü muhtemelen depresyon ve glukokortikoid direncinin her ikisi de kronik stresden kaynaklanmaktadır. Gerçekten, glukokortikoid direncini tersine çevirmek birçok antidepresanın çalışma yollarından biridir.
Otoimmün Hastalığın Azaltılması
Glukokortikoid reseptörleri, anti-enflamatuar proteinleri arttırır ve bağışıklık sistemini koruyan inflamasyonu önlemeye yardımcı olur. Bağırsak içindeki T hücrelerindeki glukokortikoid reseptörleri, bağışıklık aktivasyonunun kontrol edilmesinde rol oynar. Periferik T hücreleri de immünosüpresif etkileri için bu reseptörlere ihtiyaç duyarlar.
Cilt Kanserini Bastırma
Cilt kanserinde glukokortikoid hormonlar, hücre temelli bir çalışmada görüldüğü gibi tümör büyümesinin inhibisyonuna, kanser hücresi ölümünün uyarılmasına ve tümör hücresi motilitesinin inhibisyonuna neden olabilir. Glukokortikoid reseptörleri, tümör hücresi büyümesini önlemek için pro-enflamatuar genleri inhibe ederken aynı mekanizmayı kullanır. Glukokortikoid reseptör sinyali, cilt kanserinde önemli bir rol oynayan sikline bağlı kinazı (Cdk4) inhibe eder. Farelerde glukokortikoid reseptörü sinyali, cilt tümörü oluşumu için önemli bir hedef hücre popülasyonu olan foliküler epitelyal hücre sayısını da azaltmıştır.
İşitme Koruması
Glukokortikoid reseptörleri aynı zamanda vücudu yüksek seslerle ilişkili işitme kaybına karşı korumaya yardımcı olabilir. Hayvan çalışmaları, işitme stresi sırasında kulakta glukokortikoid reseptörlerinin aktive olduğunu göstermiştir. Bu, travmanın neden olduğu işitme kaybını azaltan işitsel beyin sapı eşiğini azaltır.
Glukokortikoid Reseptör Fonksiyonunu Artan Faktörler
İlaçlar
• Deksametazon (sentetik bir glukokortikoid/steroid ilacı) glukokortikoid reseptörlerine karşı yüksek bir afiniteye sahiptir.
• Seçici glukokortikoid reseptör agonistleri ve modülatörleri (SEGRAM), belirli glukokortikoid reseptör mekanizmalarını tetikleyen deneysel ilaçlardır. Ancak, halen geliştirilmektedirler ve fazla bilgi mevcut değildir.
• Klomipramin, amitriptilin ve paroksetin gibi antidepresanlar, hücre bazlı çalışmalarda, özellikle deksametazon ile kombinasyon halinde, glukokortikoid reseptör fonksiyonunu arttırmıştır.
Stres Yönetimi
Kronik stres glukokortikoid direncine neden olabilir.
Diğer Faktörler
• Farelerde beyaz kan hücresinde (makrofajlar), sitokin IFN-gama glukokortikoid reseptörlerini arttırmıştır.
• Ginsenosidler ( ginseng’den ) farelerdeki beyin, akciğer ve karaciğer hücrelerindeki glukokortikoid reseptörlerinin bağlanma aktivitelerini arttırmıştır.
• Kronik lityum klorür enjeksiyonu sıçan beyinlerinde glukokortikoid reseptör üretimini (mRNA ekspresyonu) arttırmıştır.
Glukokortikoid Reseptör Aktivitesini Azaltan Faktörler
Doğal Maddeler
• Yüksek B6 vitamini konsantrasyonu glukokortikoid reseptör üretimini bastırırken, eksikliği vücudun sıçanlarda ve hücrelerde glukokortikoidlere karşı duyarlılığını arttırmıştır.
• Kurkumin, glukokortikoid reseptörünün insan hücrelerinde yapılan bir çalışmada hücresel üretimi değiştirme yeteneğini inhibe etmiştir.
• Luteolin, insan hücrelerinde hem glukokortikoid hem de progesteron sinyalini durdurmuştur.
İlaçlar
• Tıbbi düşükler ve acil kontrasepsiyon için kullanılan bir ilaç olan mifepriston, hücrelerde glukokortikoid reseptör aktivitesini azaltmıştır.
• Ketokonazol ve mantar enfeksiyonlarını tedavi eden ilgili ilaçlar, hücrelerde glukokortikoid reseptör transkripsiyonel aktivitesini inhibe etmektedir.
• RU-43044, depresif farelerde glukokortikoid reseptör aktivitesini spesifik olarak inhibe etmektedir.
Diğer Faktörler
Bazı sitokinler glukokortikoid reseptör üretimini azaltabilir. Bunlar arasında IL-1 alfa, IL-2, IL-13, IFN-alfa, TNF-alfa ve IL-6 yer alır. Glukokortikoid reseptörü ve enflamatuar molekül NF-eachB, birbirlerinin aktivitesini inhibe edebilir. Astımlı hastalardan izole edilen hücrelerde, alerjenlere maruz kalma glukokortikoid reseptör duyarlılığını azaltmıştır. Yakupotu poleni ve kedi kılı da hücrelerin glukokortikoidlere (hidrokortizon ve deksametazon gibi) daha az duyarlı olmalarına neden olmuştur.
Aflatoksin, şarbon ve arsenik gibi toksinler hücrelerde glukokortikoid reseptör aktivitesini azaltmıştır. RNA büyümesini durdurmaya özgü 5 (Gas5), glukokortikoid reseptörlerini bastırmak için hücrelerde birikir. Otoimmün ve bulaşıcı hastalıkları olan hastaların kan hücrelerinde düzeyleri daha yüksektir. Gas5, tuzaklı RNA glukokortikoid reseptör elemanları (GREs) ile glukokortikoid reseptör aktivitesini azaltır. Gas5 düzeylerindeki değişiklikler glukokortikoid reseptörlerinin hastalıklar üzerindeki terapötik etkisinin ne kadar olabileceğini etkilemektedir.
Kannabinoid Sistemi
Endokannabinoid sistem beynin ve vücudun yağ sinyalizasyon sistemidir. Ek olarak, kenevir THC ve CBD kanabinoid gövde (örneğin anandamit) tarafından üretilen sistem, kannabinoidlerin aktive edilir. Sistemin CB1 ve CB2 olmak üzere iki reseptörü vardır, ancak çoğu araştırma CB1 reseptörüne odaklanmıştır. Normal koşullar altında, endokannabinoid sinyalleşme HPA ekseni aktivasyonunu azaltır. CB1 reseptör sinyali bozulduğunda, HPA ekseni aktivitesini arttırmaktadır.
Endokannabinoid sistem, glukokortikoid geri besleme inhibisyonunun hem kısa hem de uzun geri besleme döngülerine katkıda bulunur. Glukokortikoidler, hipotalamus, amigdala ve hipokampusta endokannabinoid aktivitesini uyararak HPA eksenini inhibe etmektedir. Uzun süreli glukokortikoid uygulaması, endokannabinoid düzeylerini etkilemeden hipokampustaki CB1 reseptör yoğunluğunu azaltabilir.
Kaynakça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4662771/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1111/cen.12728
https://selfhacked.com/blog/glucocorticoid-receptor/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu