Mikrokabarcık (MK), insan kırmızı kan hücrelerinin boyutuna benzeyen, çapları 0,5 ila 10 μm (mikron ya da mikrometre) arasında değişen, gazla dolu küçük, mikroskobik bir kabarcık anlamına gelir. Boyut tamamen uygulama ile ilgilidir.
Tıpta en önemli sorunlardan biri, ilaçları vücuda doğru zamanda, doğru yerde ve doğru konsantrasyonda ulaştırmaktır. Çoğu durumda, enjekte edilen kanser ilacı dozunun yüzde birinden azı tümöre ulaşır. Vücut, içinden geçmesi zor bir alandır ve dışarıdan gelenlere karşı acımasızdır. Bazı ilaçların bağışıklık hücrelerinden kaçması gerekir ve birçoğu başarısız uygulama nedeniyle etkisiz kalır. Ancak beyin, daha da zorlu bir alandır. Beyin, antikor tedavileri ve nanopartiküller gibi neredeyse tüm büyük ilaçları ve çoğu kemoterapi ilacı gibi küçük moleküllü ilaçların çoğunu dışarıda tutan bir savunma bariyerine sahiptir. Bu durum, epilepsi, Alzheimer ve Parkinson gibi hastalıkların tedavisini, vücudun diğer bölgelerindeki hastalıklara göre çok daha zor hale getirir. Bu sorunları aşmak için araştırmacılar, ilaçları vücudun savunma sisteminden koruyarak hedeflerine ulaştırabilecek taşıyıcılar üzerinde uzun süredir deneyler yapmaktadır. Bunlar arasında, tek bir insan saçı kalınlığının yaklaşık binde biri kadar olan, metaller, polimerler veya lipitlerden yapılmış minik yapılar olan nanopartiküller; duvarları hücre zarlarıyla aynı malzemeden yapılmış yağlı küresel kesecikler olan lipozomlar ve moleküler veya hücresel düzeyde görevleri yerine getirebilen varsayımsal minyatür makineler olan nanobotlar bulunmaktadır. Ancak bunların hepsi bazı zorluklarla karşı karşıyadır. Karaciğer ve dalak, nanopartiküllerin büyük bir kısmını hedefe ulaşamadan yakalar, yine de kan damarlarına daha kolay nüfuz edebildikleri için belirli meme ve akciğer kanserleri için umut vaat ederler. Lipozomlar da benzer bir sorunla karşı karşıyadır. Karaciğerdeki makrofajlar, yolculukları sırasında bunların çoğunu tanır ve yutar. Çalışan nanorobotlar ise hâlâ uzak bir ihtimaldir ve çoğu beyne ulaşamaz. Komutla patlayan minik gaz dolu kürecikler yani mikrokabarcıklar bu engelleri aşabilir. Günümüzde mikrokabarcıklar tıbbi görüntülemede kontrast maddesi olarak ve hedefe yönelik ilaç dağıtımında taşıyıcı olarak yaygın bir şekilde kullanılır.
Bu makalede mikrokabarcıklar, özellikleri, uygulamaları ve tedavi potansiyelleri ele alınmaktadır.
Not: Mikrometre (eski adı mikron ) bir metrenin milyonda birine eşit bir uzunluk ölçü birimidir, µm sembolüyle gösterilir, Örneğin 1.000 µm, 1 mm’ye eşittir.
Mikrokabarcıklar Nelerden Oluşur?
Mikrokabarcıklar denatüre proteinler, biyouyumlu polimerler, lipitler, fosfolipidler veya bunların bir kombinasyonundan oluşan bir kapsülleyici kabuk ile hava, oksijen, perflorokarbon veya sülfür heksaflorür gibi dolgu gazları içeren bir çekirdekten oluşur. Doğası gereği mikrokabarcıklar kararsızdır ve kullanımdan önce hazırlanmaları veya muhafaza edilmeleri gerekir. Koruyucu kabuk kararlılığı artırır.
Piyasada çeşitli türlerde mikrokabarcıklar mevcuttur ve bunlar esas olarak kabuk ve gazın bileşiminde farklılık gösterir. Mikrokabarcıklar yumuşak kabuklu veya sert kabuklu hazırlanabilir. Her iki sınıfın da hedefe yönelik ilaç dağıtımında kendine özgü avantajları ve dezavantajları vardır.
Yumuşak Kabuklu Mikrokabarcıklar
“Yumuşak kabuklu mikrokabarcıklar” terimi, fosfolipitler veya proteinler gibi ince yüzey aktif madde kabuk malzemesini içeren mikrokabarcıkları ifade eder. İnce ve esnek kabuk, mikrokabarcığın akustik dalgalara karşı son derece duyarlı olmasını sağlar. Düşük genliklerde, mikrokabarcıklar hacim olarak stabil bir şekilde (kararlı kavitasyon) salınır. Yüksek genliklerde, mikrokabarcıklar hızlı bir şekilde genişler ve daralır; bu da, çevre dokuyu geçirgen hale getirecek kadar yeterli enerjiye sahip şiddetli mikrokabarcık yıkımına (atalet kavitasyonu) neden olur. İnce kabuk nedeniyle, yumuşak kabuklu mikro kabarcıklara ilaç yüklemesi sınırlıdır. Bununla birlikte, yüzeye fiziksel olarak bağlanarak ilaç yüklemesi iyileştirilebilir ve birçok araştırma grubu, ilaç yüklü, fosfolipid kaplı mikro kabarcıklar üretmek için bu yaklaşımı kullanmıştır.
Sert Kabuklu Mikrokabarcıklar
“Sert kabuklu mikro kabarcıklar” terimi, daha kalın ve esnekliği daha az olan bir mikrokabarcık kabuğu oluşturan çapraz bağlı veya birbirine dolanmış polimerlerin kullanımını ifade eder. Daha kalın kabuklar, yumuşak kabuklu mikrokabarcıklara kıyasla daha yüksek stabilite ve ilaç yükü sağlar. Bununla birlikte, sert kabuklu mikrokabarcıklar, lipit veya protein kabuklu mikrokabarcıklara kıyasla daha düşük ultrason duyarlılığı gösterir. Düşük ultrason basınçlarında (< 1 MPa) sert kabuklu mikrokabarcıklar sönümlenmiş akustik tepki nedeniyle genellikle salınım göstermez. Bununla birlikte, yüksek akustik basınçlarda (> 1 MPa) mikrokabarcık kabuğu çatlar ve kapsüllenmiş gaz dışarı çıkarak çevreye yayılır. Mehier-Humbert ve ark. tarafından öne sürüldüğü gibi, çatlamış bir mikrokabarcık kabuğundan hızla kaçan gaz, mikrokabarcığı damar duvarına doğru itebilir veya kontrast maddesinin damar dışına sızmasına neden olabilir.
Not: Megapaskal (MPa), çoğu ülkede resmi ölçü birimleri sistemi olan Uluslararası Birim Sisteminde ( SI sisteminde) bir milyon paskalı temsil eden bir basınç ölçü birimidir. 1 MPa = 1.000.000 Pa veya 1.000 kPa’dir.
Mikrokabarcıklar Neden Önemlidir?
Mikro kabarcıkların bir dizi benzersiz özelliği vardır. Bunlar suda uzun süre nispeten kararlı kalırlar (ömürleri uzundur) veya çok yavaş yükselirler, kademeli olarak küçülür ve sonunda çökerler (yani, küçülerek çökme), oysa makrokabarcıklar boyut olarak büyür, hızla yükselir ve su yüzeyinde patlar. Ek olarak, yerel ortamdan çok daha yüksek bir iç basınca sahiptirler, bu da gazın sıvı içindeki çözünme hızını (yani, verimli gaz çözünürlüğü) artırır. Ayrıca, mikrokabarcıklar negatif yüklü bir yüzeye ve tek bağlı OH gibi serbest radikaller üretme yeteneğine sahiptir; bu nedenle, birleşerek daha büyük kabarcıklar oluşturmazlar yani birbirlerinden ayrıdırlar, bu nedenle kümelenemezler. Mikrokabarcıkların en faydalı özelliği, yüksek verimli gaz çözünürlüğüdür. Mikrobaloncuklar, son derece küçük hücrelerin veya parçacıkların nazikçe taşınmasına olanak tanır. Bu işlemi gerçekleştirmek için yalnızca fizik kurallarına dayanırlar. Diğer yöntemler hücreleri değiştirebilir veya zarar verebilir, bu da sonraki uygulamaların veya işlemlerin sonuçlarını bozabilir. Mikrokabarcıklar küçük, basit ve etkilidir, bu da kullanıcıya zaman ve para tasarrufu sağlar. Mikrokabarcıklar çözünene veya mononükleer fagosit sistemi (MPS) tarafından aktif olarak temizlenene kadar dolaşımda kalırlar; bu süreçte en fazla emilim akciğer, karaciğer ve dalakta gerçekleşir, gazları solunum yoluyla dışarı atılır.
Mikrokabarcıkların Tarihsel Gelişimi
1960’ların sonlarında, Rochester Üniversitesi’ndeki doktorlar kalp yapılarının görüntülerini almak için ultrason kullanırken tesadüfen bir keşif yapmışlardır. Kalbin yakınındaki bir damara salin (tuzlu su, serum) enjekte ettiklerinde, ultrason görüntüsü parlak sinyallerden oluşan bir bulutla aydınlanmıştır. Bu parlamalar ya da parıltılar, sırasında akan sıvının oluşturduğu minik hava kabarcıklarından kaynaklanmıştır. Ses dalgaları kan ve dokudan oldukça düzgün bir şekilde geçmiş, ancak gazla karşılaştığında yoğunluk değişimi dalgaları sensöre geri yansıtmıştır. Bu keşif, kalpteki yapısal kusurları tespit etmek için standart bir teknik haline gelmiştir: taramada kabarcıklar bir odacıktan diğerine geçiyorsa, bu bir delik olduğunu gösterir. Ancak kabarcıkların kısa ömürlü ve boyutlarının tutarsız olması nedenle araştırmacılar daha güçlü ve daha istikrarlı sinyaller üretmek için kan ve tıbbi boyalar dahil olmak üzere diğer enjekte edilebilir maddelerle deneyler yapmaya başlamışlardır. Ultrason görüntüleme için güvenilir kontrast maddeleri geliştirmeye yönelik bu çabalar, bugün tıbbi mikrokabarcıklar olarak adlandırılan şeyin başlangıcını oluşturmuştur.
Sonraki yıllarda araştırmacılar, ellerindeki malzemelerle deney yapmak yerine, mikrokabarcıkları sıfırdan tasarlamaya yönelmişler; boyutlarını kontrol etmek ve klinik olarak faydalı olacak kadar uzun süre stabil kalmalarını sağlamak için onlara ince lipit, protein veya polimerler oluşan ince kabuklar eklemeye geçmişlerdir. Koruyucu bir kabuk oluşturmak için izlenen yaklaşımlardan biri, yumurta akındaki protein olarak bilinen, ancak aynı zamanda kan dolaşımındaki en yaygın protein olan ve vücutta molekülleri taşımak için kullanılan albümini kullanmaktır. Vücut bunu zaten büyük miktarlarda ürettiği için bağışıklık tepkisi uyandırmaz ve tıbbi amaçlarla kullanılabilir. Ayrıca faydalı yapısal özelliklere de sahiptir, dolaşıma dayanacak kadar sağlam bir kabuk oluşturacak şekilde açılır ve sertleşir, ancak odaklanmış ses dalgalarına maruz kaldığında parçalanabilecek kadar kırılgandır. Hava kabarcıklarının aksine, bu albümin kaplı mikrokabarcıklar soğutma koşullarında en az iki yıl boyunca stabildir. Araştırmacılar ayrıca, protein açısından zengin bir sıvıya yüksek enerjili ses dalgaları uygulayarak, yani sonikasyon yoluyla daha da sağlam kabuklar üretebileceklerini keşfetmişlerdir. Yoğun enerji, protein moleküllerinin kendiliğinden bir araya gelmesine neden olur; bu sırada moleküllerin suyu iten tarafları gazın olduğu içe doğru, suyu çeken tarafları ise dışa doğru bakar. Bu süreçte akustik enerji, molekülleri kimyasal olarak birbirine bağlayarak sert bir kabuk oluşturur. Ne yazık ki, içindeki hava çevredeki kana kolayca karışır ve kabarcıkların saniyeler içinde çökmesine neden olur. Bilim insanları, havayı, kabuk içinde klinik olarak yararlı olacak kadar uzun süre kalabilen perflorokarbonlar ve sülfür heksaflorür gibi daha ağır, daha az çözünür gazlarla değiştirerek kabarcıkların ömrünü önemli ölçüde uzatabileceklerini keşfetmişlerdir. Bu ikinci nesil mikrokabarcıklar kan dolaşımında birkaç dakika kalabilir, kalp ve karaciğerin ultrason görüntülerini önemli ölçüde iyileştirebilir.
Mikrokabarcıklar, doğaları gereği kabarcık ya da baloncuk olduklarından, sesi yansıtma ve madde taşıma özelliklerinin ötesinde birçok ilginç özelliğe sahiptir: Ultrason ışınında rezonansa girerek, ultrason dalgasındaki basınç değişikliklerine bağlı olarak büzülüp genişlerler ve komutla patlayabilirler. Kavitasyon olarak bilinen bu davranış, fizikçiler tarafından zaten bilinmektedir: bir baloncuk çöktüğünde, çevredeki materyali itebilen kısa bir basınç darbesi oluşturur. Washington Üniversitesi’nden araştırmacı Lawrence Crum, bunu daha büyük kabarcıklar üzerinde göstermiştir, ancak asıl soru, aynı kuvvetlerin canlı dokuda da yararlı bir şekilde kullanılıp kullanılamayacağıdır. Stanford’daki bir grup, bunun mümkün olduğunu keşfetmiştir. Düşük yoğunluklarda kavitasyon, hücreleri yok etmemiştir. Bunun yerine, sonoporasyon adı verilen bir süreçte kan damarlarının duvarlarını geçici olarak gevşetmiş ve hücre zarlarında küçük, geri dönüşümlü gözenekler açmıştır. Bu, özellikle kan-beyin bariyerinin neyin girebileceğini sıkı bir şekilde düzenlediği beyinde, ilaç dağıtımı için yeni bir olasılık yaratmıştır. Sonoporasyon, bu bariyeri geçici ve yerel olarak açmanın bir yolunu sunarak, bariyeri kalıcı olarak bozmadan ilaçların geçmesine izin vermiştir.
Kabarcıklar da çevrelerindeki rüzgâr, su, kan gibi unsurlarla birlikte hareket eder. Kan dolaşımında bu, genellikle akıntıyla sürüklenmek ve nereye varacakları üzerinde hiçbir kontrole sahip olmamak anlamına gelir. Northwestern Üniversitesi’nden bilim insanları, kabarcıkları yönlendirerek ilaçları kontrol edebilecekleri hipotezini ortaya atmışlardır. Sonunda 1980’lerin başında, albüminden yapılmış mikrokabarcık kabuklarına manyetik nanopartiküller ekleyerek ve kuyruk tümörü olan sıçanlara yakın bir artere (atardamara) mikrokabarcıklar enjekte edip bir mıknatıs kullanarak tümör bölgesinde kabarcıkları yakalayarak bu sorunu çözmüşlerdir. Albunex, albümin kaplı ve hava dolu bir mikroküre olup, 1990’ların başında FDA tarafından kardiyak ultrasonlarda, özellikle de kalbin sol ventrikülünün iç duvarlarını taramada görünür hale getirmek için kullanımına onay verilmiştir.
Mikro kabarcıklar 1990’lardan beri teşhis amaçlı kullanılmakta olsa da tıbbi tedavilerin uygulanması için henüz onaylanmamıştır. Bunun nedenlerinden biri, test edilme şekilleriyle ilgilidir. Halihazırda klinik uygulamada kullanılan görüntüleme mikrokabarcıklarının değerlendirilmesi nispeten kolaydır. Tedavi amaçlı kabarcıklar ise daha zordur çünkü başarıları hem kabarcıkların hedefine ulaşıp ulaşmamasına hem de taşıdıkları tedavinin gerçekten işe yarayıp yaramadığına bağlıdır. Harici ultrason sistemi, araştırmacıların ultrason darbelerinin doğru ve güvenilir bir şekilde çalıştığından emin olmaları gerektiğinden, işleri daha da karmaşık hale getirir. Görüntüleme amaçlı mikrokabarcıklar da bir adım öndedir. Bunlar ilk olarak geliştirilmiş ve 1990’larda gerçekleştirilen geniş çaplı çok merkezli klinik çalışmalarla binlerce hastada bir güvenlik kaydı oluşturulmuştur; oysa tedavi amaçlı mikrokabarcıklar hâlâ bu açığı kapatmaya çalışmaktadır. Ancak araştırmacılar, bu mikrokabarcıkların çok çeşitli (felç hastalarında kan pıhtılarını eritmek, kemoterapi ilaçlarını doğrudan tümörlere ulaştırmak, beyin kanseri tedavileri için kan-beyin bariyerini aşmak ve hatta mRNA gibi genetik materyali belirli dokulara ulaştırmak gibi) durumlarda kullanılma olanaklarını araştırmaktadır. Mikrokabarcıklar, yönlendirilebilmeleri nedeniyle diğer birçok ilaç dağıtım platformundan farklıdır. Ancak bazı uygulama alanları diğerlerinden daha umut vericidir. Net sınırları olan bir tümör veya bir damardaki pıhtı gibi hedefin fiziksel olarak erişilebilir olduğu tedaviler, sorunun birçok dokuya yayılmış olduğu yaygın durumlara kıyasla mikrokabarcıklar için daha uygundur.
2000’li yıllar, mikrokabarcıkları ve ultrasonu ilaç dağıtım sistemi olarak kullanmaya yönelik yoğun bir odaklanma ve yenilik döneminin yaşandığı yıllar olmuştur. Hem biyomühendisler hem de araştırmacılar, frekans, yoğunluk ve darbe uzunluğu gibi ultrasonu parametrelerini ince ayarlamak için hem laboratuvar ortamında hem de canlı organizmalar üzerinde titiz değerlendirmeler gerçekleştirmiştir. Bunun yanı sıra, çeşitli mikrokabarcık yapılarının tasarımlarına da odaklanılmıştır. Birincil hedef, akustik kararlılıklarını artırmak, dolaşımdaki ömürlerini uzatmak ve ilaç taşıyıcılığı ile terapötik uygulamalardaki rollerini vurgulayarak optimum terapötik kapsüllemeyi sağlamak olmuştur.
- yüzyılın başı aynı zamanda sonoporasyon mekanizmalarının anlaşılmasında ve yeni mikrokabarcık tasarımlarının geliştirilmesinde önemli ilerlemelerin yaşandığı bir dönüm noktası olmuştur. Boyut, gövde malzemesi ve yüzey dinamikleri de dahil olmak üzere mikrokabarcıkların özellikleri; dolaşım süresini, yük kapasitesini ve dengeyi artıracak şekilde optimize edilmiştir. Bu dönemde, seçilen hücresel fenotiplere veya dokulara hassas tedavi dağıtımını kolaylaştırmak için yüzeyleri özel ligandlarla modifiye edilmiş hedefli mikrokabarcıklar ortaya çıkmıştır. Bu özgüllüğün entegrasyonu, mikrokabarcık kinetiğinin ve terapötik dağılımın doğru şekilde izlenmesi ve ölçülmesine yönelik yeteneği güçlendirmeyi amaçlamaktadır. Sonoporasyon teknikleri olgunlaşmaya başladıkça, biyomedikal alanı bu tekniğin klinik öncesi ve klinik olanaklarını aktif olarak araştırmaya başlamıştır. İlk araştırmalar sonoporasyonun kardiyovasküler hastalıklar, kanserler ve nörolojik sorunlar gibi çeşitli sağlık sorunlarının tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir.
2010’lu yıllar, sonoporasyonun insanlarda uygulanabilirliğini inceleyen çok erken dönem klinik değerlendirmelerin yapıldığı kritik bir döneme dönüşmüştür. Bu durum somut bir iyimserliğe yol açmış; sonoporasyon nöro-onkoloji tedavisi, serebrovasküler olaylarda trombolitik ajan iletimi ve nörodejeneratif hastalıklarda nöroprotektif iletim gibi çeşitli alanlarda terapötik faydalar göstermiştir.
Mikrokabarcıklar Nasıl Çalışır?
Gaz dolu çekirdekleri bulunan mikrokabarcıklar genellikle intravenöz olarak (damar yoluyla) enjekte edilir. Dolaşım sistemine gaz enjekte etmek potansiyel olarak tehlikeli görünebilir, ancak kapsamlı klinik deneyimler, verilen küçük hacimli hava veya gazın (200 μl’nin altında) tehlikeli olmadığını ve mikrokabarcıkların güvenliğinin radyografi ve manyetik rezonans görüntülemede geleneksel maddelerle kıyaslandığında oldukça iyi ve güvenli olduğunu göstermiştir. Mikrokabarcıklar, ultrason ışını içinde rezonansa girerek, ses dalgasının basınç değişikliklerine tepki olarak hızla büzülüp genişleyerek çalışırlar. Şans eseri, bu kabarcıklar özellikle tanısal ultrason görüntülemede kullanılan yüksek frekanslarda oldukça güçlü bir şekilde titreşir. Bu da onları normal vücut dokularından birkaç bin kat daha yansıtıcı hale getirir. Bu şekilde hem griölçek görüntüleri hem de akış aracılı Doppler sinyallerini güçlendirirler. Mikro kabarcıkların ürettiği rezonans, kendi başına yararlı olmasının yanı sıra, tanıları iyileştirmek için kullanılabilecek birkaç özel özelliğe sahiptir. Tıpkı bir müzik aletinde olduğu gibi, çoklu harmonik sinyaller — veya üst tonlar — üretilir. Ultrason tarayıcıları, bu harmonikleri “dinleyecek” şekilde ayarlanabilir ve görüntüde mikrokabarcıkların güçlü ve tercihli görüntülenmesini sağlar. Üretilen seçici uyarım, mikrokabarcıkları nispeten kolay bir şekilde yok edebilir; bu etki, hem görüntülemede hem de yeni ortaya çıkan terapötik uygulamalarda yararlı olabilir. Nükleer manyetik rezonans sinyallerinin diferansiyel bozunma ve geri kazanım özelliklerine dayanan manyetik rezonans görüntüleme (MRG),diğer görüntüleme yöntemlerine kıyasla yüksek uzamsal çözünürlükte mükemmel yumuşak doku kontrastı sağlar. Pozitron emisyon tomografisi (PET), pozitronlar olarak uygulanan radyonüklidlerden yayılan yok olma fotonlarını, elektronlarla etkileşime girerken algılar ve böylece vücuttaki radyonüklidlerin dağılımını gösteren görüntüler oluşturur.
Not: Mikrolitre(sembolü μl veya μL), bir litrenin 1/1.000.000’ine (milyonda birine) eşit bir hacim birimidir. Bir mikrolitre, bir milimetre küptür.
Mikrokabarcıklar Ne Amaçla Kullanılır?
Mikrokabarcıklar, organlar ve dokular arasındaki akustik empedans farklılıkları nedeniyle klinik olarak ultrason kontrast maddeleri (USCA’lar) olarak kullanılmaktadır. İşlevsel bir ilaç taşıyıcısı olarak mikrokabarcıklar, geleneksel kimyasal ilaç moleküllerine kıyasla çok sayıda ilacı kendi içlerinde barındırabilir; bu da hedef lezyonlarda ilaç yükleme kapasitesini ve biyoyararlanımı önemli ölçüde artırabilir. Merkezi çekirdekler olarak mikrokabarcıklar, kavitasyon kaynaklı biyo-etkileri yoğunlaştırabilir ve hücre zarlarını bozabilir; bu da kanser, kardiyovasküler hastalıklar ve nöro-stimülasyonlara karşı fiziksel ultrason aracılı tedavinin yanı sıra lokalize ilaç birikimi için yeni bir yol sağlar. Bu arada, mikrokabarcık aracılı ultrason rehberliği, termal ablasyonları kolaylaştırmak için önemli termal etkilerin yanı sıra biyolojik bariyerleri anlık olarak açmak üzere ek kimyasal ve mekanik biyo-etkiler oluşturabilir. Odaklanmış ultrason (FUS) ile birlikte mikrokabarcıklar, merkezi sinir sistemi (MSS) ile ilgili hastalıkların etkin tedavisi için kan-beyin bariyerinin (KBB) açılması ve endotel geçirgenliğinin iyileştirilmesi amacıyla kullanılmaktadır.
İlaç ve Gen Aktarımında Ultrason
Son zamanlarda geliştirilen hedef odaklı mikrokabarcıklar, moleküler görüntülemenin yanı sıra lokalize ilaç ve gen aktarımının da önünü açmıştır. Günümüzde mikrokabarcık kontrast maddeleri, damar yoluyla verildikten sonra kılcal damarlar da dahil olmak üzere damar sistemi içinde engelsiz bir şekilde hareket edebilmektedir. Birinci nesil mikrokabarcıklar hava ile doldurulmuştur. Havanın kanda yüksek çözünürlüğü ve gaz difüzyonuna karşı iyi bir bariyer oluşturmayan ince (10–15 nm) protein kabuk tabakası nedeniyle, bu mikrokabarcıklar uygulamadan saniyeler sonra kan dolaşımından kaybolur.
Perflorokarbonlar veya sülfür heksaflorür gibi inert, yüksek moleküler ağırlıklı gazlar ikinci ve üçüncü nesil kontrast maddelerinde kullanılır. Bu gazların azalmış çözünürlüğü ve düşük difüzyon katsayısı, dolaşımdaki mikrokabarcıkların ömrünü uzatır. Gaz çekirdeği genellikle bir protein (albümin), lipit, yüzey aktif madde veya biyouyumlu polimer kabukla (2 ila 500 nm kalınlığında) çevrilidir. Kapsülleme, gaz kaybına, çözünmeye ve mikrokabarcıkların birleşmesine karşı stabiliteyi artırır ve daha standart bir boyut dağılımı sağlar. Bir yüzey aktif madde tabakası, yüzey gerilimini azaltarak mikrokabarcığın yarı ömrünü uzatır; bazı durumlarda bu değer sıfıra yakın seviyelere kadar düşebilir. Kabuğun bileşimi, kabarcıkların sertliğini, ultrason basınç alanında yırtılmaya karşı dirençlerini ve retiküloendotelyal sistem tarafından tanınma ve temizlenme kolaylığını belirler. Mikrokabarcıkların ve ultrasonun, ilaçların hücre içindeki bölmelere alımını artırma yeteneğine ek olarak, mikrokabarcıklar, belirli organ veya dokuların kan damarı lümenindeki ilaçları salmak için de kullanılabilir. Bu yaklaşımda ilaçlar mikrokabarcıklara bağlanır veya bunların içinde bulunur. Sistemik olarak verilen mikrokabarcıklar pasif olarak damar dışına sızmazlar. Enjeksiyonun ardından lokal olarak yüksek yoğunluklu ultrason uygulanarak yani mikrokabarcıklar komut üzerine patlatılarak ilaçlar hedef organa salınabilir. Patlayarak açıldıklarında, kan-beyin bariyeri gibi normalde aşılması mümkün olmayan biyolojik bariyerleri kısa süreliğine açmaya zorlarlar ve tedavilerin geçmesine olanak tanırlar. Patlamalarının gücü, böbrek taşlarını parçalamak için de kullanılabildiğinden, tedavinin kendisi bile olabilir.
Bugüne kadar, ultrason ve mikrokabarcık aracılı ilaç tedavisi, raportör genleri veya güçlü parakrin faktörleri kodlayan plazmitlerin vasküler iletimine odaklanmıştır ve anjiyogenezi teşvik etmek, vasküler sklerozu hafifletmek, neointima oluşumunu azaltmak ve endotel fonksiyonunu arttırmak için çeşitli deneysel hastalık modellerinde başarıyla uygulanmıştır. Bununla birlikte, mikrokabarcıkların ve ultrasonun etkileri sadece damar duvarı ile sınırlı değildir, çünkü mikrokabarcıklar ve ultrason, insonasyona tabi tutulan (ultrason uygulanan) organ veya dokuların kılcal damarlarındaki lokal ekstravazasyon bölgelerini destekleyerek ilaçların organ dokusuna verilmesine izin verebilir.
Not: Nanometre (nm), metrenin milyarda birine eşit, atomik/moleküler ölçekte uzunluk birimidir.
Not: Raportör genler, vektörlere, aktarılacak gen veya DNA ile birlikte yerleştirilmiş olan, gen veya DNA’nın ilgili hücreye veya dokuya aktarılma durumunun ve etkisinin belirlenmesini, gözlenmesini sağlayan genlerdir.
Kanser Tedavisinde Mikrokabarcıklar
Günümüzde kemoterapi ilaçları intravenöz olarak (damar yoluyla) enjekte edilir ve hastanın kan dolaşımında bulunur. Kanser hücrelerini yok etmek için tasarlanmış olmalarına rağmen sağlıklı dokulara da zarar vererek mide bulantısı ve saç dökülmesi gibi yan etkilere neden olurlar. Bilim insanları, ilaçların hedefe yönelik salınımı için mikrokabarcıkları kullanmaya başlamışlardır; bu yöntem, kemoterapi ilaçlarının tek başına kullanıldığı durumlara kıyasla çok daha düşük dozlar gerektirir. Mikrokabarcığın kabuğu ayrıca ilacın sağlıklı hücrelere zarar vermesini önleyebilir. İlk testler, mikrokabarcıkların bu şekilde kullanılmasının çok daha faydalı olduğunu, yan etkilerin önemli ölçüde azaldığını ve hastaların çok daha hızlı iyileştiklerini göstermiştir. Bu süreçte, mikrokabarcıklar ilaç ve kanser hücrelerini hedef alan antikorlarla doldurulur. Mikrokabarcıklar suyla karıştırılarak damar yoluyla enjekte edilir ve tümör dokusuna ulaşana kadar ultrasonla izlenir. Daha sonra ultrason dalgalarının frekansı artırılarak baloncuklar hareketlendirilir, bu da kabarcıkların patlamasına ve ilacın doğrudan tümör hücrelerine ulaşmasına neden olur.
Beyin kanseri muhtemelen umut vaat eden bir alandır. Mikrokabarcıklar kan-beyin bariyerini açabilir ve glioblastoma hastalarında yapılan erken denemeler, bu yaklaşımın geçici baş ağrıları gibi yönetilebilir yan etkilerle uygulanabilir olduğunu göstermiştir. Küçük çaplı bir pilot denemede, patlayan kabarcıkların kavitasyon etkisi, radyasyonla tedavi edilmesi daha zor olan tümörlere oksijen sağlamak için kullanılmıştır.
Pankreas kanseri başka bir örnektir. 2016 yılında yapılan küçük bir pilot çalışmada, mikrokabarcık ile verilen gemsitabin ile tedavi gören hastalar, kontrol grubuna göre ortalama sekiz ay daha uzun yaşamış ve daha fazla tedavi döngüsüne dayanabilmişlerdir. Bunlar küçük çaplı denemelerdir ve bu tür sonuçların geniş ölçekte tekrarlanması gerekir. Aynı fikir muhtemelen kanserin ötesine de uzanacaktır.
İskemik inme tedavisi için doktorlar şu anda tPA adı verilen pıhtı çözücü bir proteini damar yoluyla vermektedir, ancak bu protein tüm vücutta dolaştığı için vücudun diğer yerlerinde sağlıklı pıhtılaşmayı da engellemektedir. Mikrokabarcıklar, tPA’yı doğrudan pıhtı bölgesinde serbest bırakarak bu dezavantajı ortadan kaldırabilir. Benzer şekilde, doksorubisin ve gemsitabin gibi kemoterapi ilaçlarını doğrudan tümörlere ulaştırmanın bir yolunu da sunarak, yüksek sistemik dozların neden olduğu kalp, karaciğer ve kemik iliği hasarından koruyabilir. Covid-19’a karşı geliştirilenler de dahil olmak üzere mRNA terapileri için, mevcut dağıtım sistemleri aşıları birçok dokuya dağıtarak büyük kısmının israf olmasına neden olur.
Böbrek taşları, mikrokabarcıklarla parçalanabilecek fiziksel nesneler olarak bir başka seçenek teşkil etmektedir. Araştırmacılar, mikrokabarcıkları çoğu böbrek taşındaki minerale spesifik olarak bağlanan kimyasal işaretleyicilerle donatmayı ve ardından ultrason darbesi ile kavitasyonu tetikleyerek taşları içeriden patlatmayı önermişlerdir. Böbrek taşları için odaklanmış ultrason cihazları halihazırda FDA onayı almıştır; bu da düzenleyici kurumların bu genel yaklaşıma sıcak baktığını göstermektedir.
İlaçların çoğu sistemik olarak verilir, ilaçlar tüm vücutta dolaşır ve sadece küçük bir kısmı hedeflenen bölgeye ulaşır; geri kalanı ya boşa gider ya da hedeflenenin dışında yan etkilere neden olabilir. Öte yandan mikrokabarcıklar, bir terapiyi kan dolaşımı yoluyla taşıyabilir ve harici (dışarıdan verilen) bir ultrason darbesinin rehberliğinde onu tam olarak ihtiyaç duyulan yere salabilir. Tıbbın çözülmemiş sorunlarından bazılarını çözmek için bazen çok, çok küçük ölçekte düşünmek ve ardından sınırları zorlamak gerekir.
Özet
Mikro kabarcıklar ilk olarak radyologların tarama sonuçlarını yorumlamasına yardımcı olmak amacıyla geliştirilmiştir. Mikrokabarcıklar, ince bir kabukla stabilize edilmiş bir gaz çekirdeğinden oluşur ve çapları 0,5 ila 10 μm arasında değişir. Boyut açısından kırmızı kan hücrelerine benzedikleri için damar ağı içinde emboli veya diğer olumsuz etkilere yol açmadan dolaşabilirler. Ultrasonun etkisiyle en küçük kılcal kan damarlarına bile nüfuz edebilir ve yüzeylerine yerleştirilmiş ilaçları veya genleri serbest bırakabilirler. Mikrokabarcıkların genel olarak çok çeşitli uygulamaları vardır. Teşhis işlemlerinde kontrast madde olarak kullanılırlar. Gen aktarımında da yaygın olarak kullanılırlar. Şu anda en büyük çaplı araştırmalar, ultrason yardımıyla mikrokabarcıklar aracılığıyla ilaç dağıtımı üzerine yürütülmektedir. Günümüzde hekimlerin çoğu, düşük maliyet ve hız açısından diğer tanı tekniklerine kıyasla ultrason ile mikrokabarcıklar kombinasyonunu tercih etmektedir. Ultrason destekli ilaç dağıtımının potansiyeli yadsınamaz olsa da, aşılması gereken zorluklar hala mevcuttur. Terapötik etkinlik ve güvenliği dengelemek ve standartlaştırılmış prosedürler oluşturmak, üzerinde durulması gereken hayati öneme sahip alanlardır. Bu teknolojinin tüm potansiyelinden yararlanmak için araştırmacılar, mühendisler ve klinisyenler arasında işbirliğini bir araya getiren çok disiplinli bir yaklaşım önemlidir.
Kaynakça:
https://worksinprogress.co/issue/microbubbles/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1120332/#:~:text=Microbubbles%20work%20by%20resonating%20in,2
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0169409X24000218
https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/microbubble
https://www.news-medical.net/life-sciences/What-are-Microbubbles.aspx
https://www.dijitalmasallar.com/caltech-usc-mikro-baloncuk-robotlar-kanser-tedavisi/
https://ebulten.duzen.com.tr/guncel-saglik-haberleri/ultrasound-dalgalariyla-kanser-tedavisi-hstotrps
https://doktorclub.com/saglik-haberleri/ilaclari-dogrudan-tumorlere-ulastiran-mikro-kabarciklar-19697
https://www.florence.com.tr/guncel-saglik/radyoembolizasyon
Yazar: Müşerref ÖZDAŞ