Epigenetik İlaç Keşfinde Nasıl Rol Oynamaktadır?

Epigenetik, hastalıklarda yer alan DNA değişikliklerinin tanımlanmasına yardımcı olmak için kullanılmaktadır, bu nedenle ilaç geliştirmede keşfedilecek yeni potansiyel terapötik hedefleri düşündürmektedir.

Epigenetik Nedir?

Terimi epigenetik bağımsız bir değişmez bir DNA modifikasyon çalışmadır, gen ekspresyonunu etkileyebilir, ancak, genetik kodu etkilemez. Bu değişiklikler bazı genler açılıp kapatıldığında belirginleşir. Özünde, epigenetik bir değişiklik, kimyasal bir bileşiğin, aktivitesini düzenleme etkisine sahip olan tek bir gene bağlanmasıdır. Epigenom, genom içinde yapılan tüm bu epigenetik değişikliklere karşılık gelmektedir.
Bu değişiklikler bölündükçe hücrelerde kalabilir ve hatta bazı durumlarda yavrulara bile aktarılabilir, ancak bu değişiklikler DNA dizisini değiştirmez. Epigenom diyet veya maruz kalma gibi bireysel faktörlerle, etkilene bilir. Epigenetik, biyoloji ve sağlık hizmetlerinde popüler bir çalışma alanı haline gelmiştir çünkü bilim adamları gen fonksiyonu, protein üretimi ve esas olarak insan sağlığı ve hastalığı ile ilişkisini tanımışlardır. Aşağıda, ilaç keşfi alanında epigenetiklerin oynadığı roller mevcuttur:

İlaç Keşfinde Epigenetik Kullanımı

Epigenetik, araştırmacıların hastalığın nasıl kurulduğunu ve kalıtsal olduğunu daha iyi anlamalarına yardımcı olmuştur. Ayrıca, hastalığın terapötik müdahaleye nasıl geliştiğini ve cevap verdiğini ortaya koymada önemli bir rol oynamıştır. Birçok hastalığın altta yatan epigenetik faktörleri olduğu ve bu ilgili mekanizmaları yeni kurulan epigenetik ilaçlarla hedefleyerek ilaç gelişimi için yepyeni bir yol açtığı ortaya çıkmıştır.
İlk FDA onaylı epigenetik ilaçlar, yirmi yıldan daha kısa bir süre önce ortaya çıkmıştır. O zamandan beri, araştırmalar çekişmeye devam ettikçe, epigenetiklerin şimdi özellikle kanser için çeşitli hastalıklar için yeni ilaç keşifleri alanında öncülük ettiği düşünülen noktaya ulaşan çok daha fazlası kurulmuştur. Gen ve kodlayıcı olmayan RNA ekspresyonu için çok önemli olan kromatin yeniden modelleme, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonunun epigenetik mekanizmaları, epigenetik çalışmanın en odaklanmış alanlarıdır. Bu faktörler bir kişiyi belirlemek için yardımcı olabilir.
Modern epigenetik, genomik ve epigenomik verileri analiz etmek için yeni ve özel yöntemlerin birleştirilmesine dayanır. Bu uygulamaların bir sonucu olarak, birçok çalışma epigenetiğin hastalığı nasıl etkilediğini ortaya koymuştur. Bu çalışmalar aynı zamanda yeni olası terapötik hedeflerin belirlenmesine yardımcı olmuştur. Kanser epigenetiğin kullanıldığı en büyük alan iken, nörolojik bozukluklar ve otoimmün hastalıklar üzerine yapılan çalışmalar da epigenetiği ileriye doğru büyük adımlar atmak için kullanılmaktadır. Aşağıda, epigenetiğin kanser, nörolojik hastalıklar ve otoimmün hastalıklar için ilaç keşfini nasıl kolaylaştırdığı hakkında bilgiler bulunmaktadır.

Kanserde Epigenetik

Epigenetik değişiklikler ve kanser arasındaki bağlantı, çeşitli kanser türlerinde birçok kez incelenmiştir. 29 gen tarafından kodlanan 15 alt birimden oluşan oldukça polimorfik bir birim olan BRG-/BRM ile ilişkili faktör (BAF) kompleksi, kanser epigenetiğinde ana çalışma alanıdır. Bunun nedeni, tüm insan kanserlerinin yaklaşık beşte birinde mutasyona uğramasıdır. Şu anda genel kabul gören görüş BAF komplekslerindeki mutasyonların muhtemelen tüm insan kanseri türlerinin altında yatan başlıca nedenlerden biri olabileceğidir. Bu nedenle, kanserde ilaç keşfinin ana odağı haline geldiler. Özellikle sinovyal sarkom (SS) gibi kanserler, belirli bir BAF kompleksindeki mutasyonlar tanımlanmıştır.
Bu tümörlerde, BAF mutasyonunun kanserin önemli bir potansiyel nedeni ve yeni terapötik ilaçlar için potansiyel bir hedef olarak kabul edildiğini doğrulayan başka bir mutasyon görülmemiştir. Araştırmacılar, şu anda bu alanda herhangi bir tedavi olmadığından BAF komplekslerini klinik olarak hedeflemeye ihtiyaç olduğunu kabul etmektedirler. Önümüzdeki yıllarda bu tür tedavilerin ortaya çıktığı görülmeye başlanabilir.

Mantle Hücreli Lenfomaya Karşı Epigenetik İlaç

Araştırma ekibi yakın zamanda histon deasetilaz 6’nın (HDAC6) birinci sınıf bir inhibitörünü üretti ve yüzlerce farklı kanser hücresi türü arasında, mantle hücreli lenfoma (MCL) adı verilen bir lenfoma alt tipi için daha yüksek bir aktivite göstermiştir. Onların bulguları Haematologica dergisinde yayınlanmıştır. Araştırmacılar, bileşiğin kültürlenmiş hücrelerde, fare çalışmalarında ve MCL hastalarından ekstrakte edilen hücrelerde etkinliğini gösterdiler. Bu modellerde hücre ölümünü (apoptoz) tetikleyerek çalışmaktadır.
Kanser tedavisi için epigenetik ilaçları kullanmanın bazı avantajlarına dikkat çekilmektedir. Bu ilaçlar daha düşük toksisiteye sahipler, çok pahalı değiller ve dönüştürülmüş kanser hücrelerinin farklılaşmasını indükleme kapasitesine sahipler. Ek olarak, diğer ilaç türleriyle birleştirilebilirler ve immünoterapinin etkisini artırma potansiyeline sahip olabilirler. Bununla birlikte, epigenetik kanser ilaçlarının etkinliğinde tutarsızlık olduğuna dair kanıt olduğu unutulmamalıdır. Kolorektal, akciğer ve pankreas kanseri ile ilişkili olanlar gibi katı tümörler bu ilaçlara bir şekilde dirençli görünmektedir, epigenetik ilaçlar hematolojik malignitelere ve sarkomlara karşı daha etkilidir.

Nörolojik Hastalıklarda Epigenetik

Birkaç iken nörolojik hastalıklar epigenetik mutasyonları ile bağlantılı olmuştur, Alzheimer arasındaki ortaya çıkarıldı ilişki ‘ ın hastalığı ve bu değişikliklerin belki de en önemli biridir. Lisine özgü demetilaz 1 (LSD1) ilk tanımlanan histon demetilazdır. Araştırmacılar son zamanlarda nörodejenerasyon ve felçte LSD1’in rolünü göstermiştir. LSD1’in yetişkin farelerden atıldığı yeni bir deneyde, araştırmacılar bu hayvanlarda nörodejenerasyon ve felç gözlemlemiştir. Araştırmacılar LSD1 bir Alzheimer temel rol oynadığını modellenmiştir. Bu ileri çalışmalar doğrulamıştır (AD) hastalığını ve frontotemporal demanstır. Daha fazla çalışma ve deneysel çalışmalarla epigenetik yoluyla ilaç keşfinin ilerletileceğine ve potansiyel olarak AD ve diğer nörolojik bozukluklar için yeni bir ilaç tedavisi sınıfına yol açacağına inanılmaktadır.

Epigenetik Mekanizmaları Hedefleme: Hususlar ve Zorluklar

DNA metilasyonunda yer alan sınırlı sayıdaki enzimler nedeniyle, bunları uygun terapötik hedefler olarak kabul etme konusunda tereddüt olmuştur, çünkü bu enzimleri inhibe etmek büyük olasılıkla geniş ve potansiyel olarak ciddi ters toksikolojik etkilere yol açacaktır. Epigenetik işaretlerin yaratılmasından sorumlu olan enzimleri hedefleyerek kromatini yeniden modellemeye daha fazla odaklanırsak, bir endişe potansiyel yan etkiler olabilir. Bu inhibitörler, hastalıkla ilişkili genlerin yanı sıra normal hücre fonksiyonuyla ilgili genler üzerinde bir etkiye sahip olabilir. Güvenlik ve etkinlik arasındaki denge çok ince bir çizgi olabilir. Alternatif bir seçenek, histon modifikasyonunun sürecini ve düzenlenmesini hedeflemek olabilir. Özel rollere sahip çok sayıda protein gerektirdiğinden, bu bireysel işlevsellik, kişinin belirli bir proteini seçici olarak hedefleme yeteneğine yardımcı olur ve böylece toksisite şansını sınırlar.

Bununla birlikte, doğru hedefi belirlemek kolay olmayabilir. Temel zorluklardan biri, çok sayıda potansiyel hedefin içinden geçmek ve onları önceliklendirmektir. Anormal şekilde düzenlenmiş genlerin sıkıntısı yok ve hepsini test etmek çok zor olacaktır. Ancak, birincil avantaj, araştırmanın tarafsız doğası ve beklenmeyeni bulma yeteneğidir.

Otoimmün Hastalıkta Epigenetik

Son olarak, otoimmün tiroid hastalıkları (AITD), tip 1 diyabet (T1D), romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE) dahil olmak üzere birçok insan otoimmün hastalığı ile ilişkili epigenetik değişikliklerin tanımlanmasında geniş bir çalışma yelpazesi başarılı olmuştur. Bu hastalıklar sistemik skleroz (SS) ve Sjögren ‘ sendromu (SS).dur. Çalışma, bu hastalıkların patogenezine dair içgörü kazanmaya odaklanarak devam edecek ve bu da yeni ilaç hedeflerinin belirlenmesine yol açacaktır.

Kaynakça:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/epigenetics-and-drug-discovery-306821
https://www.nature.com/articles/nrc1279#citeas
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene.2011.00091/full

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu