Bağışıklık kontrol noktaları, bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde yer alan hücresel yollardaki stratejik noktalarda bulunan proteinler veya protein kompleksleridir. Bu nedenle, bu moleküller immünoterapi için, özellikle kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Monoklonal antikorlar (mAbs), bağışıklık kontrol noktalarını hedef alarak yapılmaktadır. Örneğin, bağışıklık hücrelerinin alımını baskılayan bir molekülü bağlayarak bağışıklık sisteminin aktivasyonunu teşvik edebilmektedirler. Bu, T hücresi aracılı hücre ölümünü teşvik ederek daha az sayıda hastalıklı hedef hücreye yol açmaya yardımcı olabilmektedir, bu nedenle, normalde bağışıklık sistemini aktive eden veya hücre büyümesini kontrol eden mekanizmaların genellikle aşağı regüle edildiği kanser tedavisinde yararlıdır.
Bağışıklık kontrol noktası, bağışıklık tepkisi sürecinde T hücre reseptörünün (TCR) antijen tanımasını düzenlemek için bir tür sinyaldir. Bağışıklık kontrol noktası iki tür sinyal içerir:
• Birlikte uyarıcı bağışıklık kontrol noktası: CD28, ICOS ve CD137 gibi bağışıklık ilerlemesini uyarma
• Ko-inhibitör bağışıklık kontrol noktası: PD1, CTLA-4 ve VISTA gibi bağışıklık ilerlemesini inhibe etme.
Bağışıklık sistemi patojenlere saldırırken, bu bağışıklık kontrol noktası molekülleri normal dokuları hasardan koruyabilir. Kanser hücreleri, bağışıklık kontrol noktası ile ilgili proteinleri düzensizleştirerek bağışıklık saldırısından akıllıca kaçarlar. Bağışıklık kontrol noktası tedavisi, birlikte uyarıcı sinyallerin agonistleri veya inhibe edici sinyallerin antagonistleri ile işleyen bağışıklık sistemine dayanır.
Bu yıllar boyunca aktif olarak incelenen iki bağışıklık kontrol noktası reseptörü vardır: sitotoksik T-lenfosit ile ilişkili antijen 4 (CTLA4; CD152 olarak da bilinir) ve programlanmış hücre ölüm proteini 1 (PD1; CD279 olarak da bilinir). Karşılık gelen antikorlar, reseptörlerin işleyişini inhibe edebilir ve antitümör bağışıklığını artırabilir. Ayrıca, anti-kanser tedavisi için umut verici hedefleri temsil eden çok sayıda ek bağışıklık kontrol noktası aktif geliştirme aşamasındadır, daha fazla kanser için bağışıklık kontrol noktasına dayalı daha fazla tedavi piyasaya sürülmektedir.
Kanser Hastalarında Bağışıklık Kontrol Noktası Tedavisi
Bağışıklık kontrol noktaları, kanser immünoterapisinin anahtar hedefidir. Kanser hücrelerinde, bağışıklık tepkisini aktive etme veya inhibe etme rollerine bağlı olarak bu kontrol noktaları aşağı veya yukarı regüle edilebilmektedir. CTLA-4, birçok kanserde yukarı regüle olan bir bağışıklık kontrol noktasıdır. Aktivasyondan sonra düzenleyici T hücrelerinde bulunmaktadır ve bağışıklık yanıtının inhibisyonunda rol oynamaktadır. Bu proteinin aşırı ifadesi, tümörlerin bağışıklık sisteminden kaçmasına izin vermektedir. Ipilimumab, FDA tarafından onaylanan ilk bağışıklık kontrol noktası inhibitörüdür. CTLA-4’ü hedefleyerek bağışıklık sisteminin aşağı regülasyonunu önlerken yardımcı T hücrelerini ve sitotoksik T hücrelerini aktive etmektedir ve bunları hedef bölgelere almaktadır.
Bağışıklık tepkisinin baskılanmasındaki bir diğer önemli kontrol noktası PD-1 ve ligandı PD-L1’dir. Normal bir ortamda, bu etkileşim enfeksiyon meydana geldikten sonra bağışıklık tepkisini baskılamak, konakçı hücrelerin hedeflenmesini önlemek ve otoimmün hastalığın gelişimini içermektedir. Birçok kanserde PD-L1 üretimi düzenlenmektedir, bu da düzenleyici bağışıklık hücreleri üzerinde PD-1’in aşırı uyarılmasına yol açmaktadır. Bu, tümör bölgeleri etrafındaki bağışıklık tepkisinin baskılanmasına katkıda bulunmaktadır. Nivolumab, PD-1’i hedefleyen ve bazı kanserlerde iyi sonuçlar veren bir bağışıklık kontrol noktası inhibitörüdür. Örneğin ürotelyal mesane kanserinde, genel yanıt oranı bir kontrol grubuna kıyasla % 13’ten % 24’e yükselmiştir.
Hodgkin lenfoma ve üçlü negatif meme kanseri de dahil olmak üzere diğer kanserlerde yanıtta benzer ılımlı iyileşmeler gözlenmiştir. Ne yazık ki, kanıtlar çok az kanser hastasının, bu bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin bir sonucu olarak ciddi yan etkiler geliştiren bu tür tedavilerden faydalanabileceğini göstermektedir. Bu muhtemelen bağışıklık sistemi ile tümör mikro-ortamı arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanmaktadır. Biyobelirteçler, hastanın diğer tedavilerle birleştirilmesi veya tamamen önlenmesi gerektiğinde bu tedaviye uygun olup olmadığını önerebilmektedir. Bununla birlikte bu, bir hastada spesifik tedavinin başarısının öngörülebilirliğini geliştirmek için gelecekteki bir araştırma alanıdır.
İmmün Kontrol Noktası Tedavisi İçin Diğer Hastalık Alanları
Olası bir yaklaşım, hücre içindeki sinyalleri iletmekten sorumlu bağışıklık hücreleri üzerindeki molekülleri hedeflemektir. Bu, bağışıklık tepkisinin baskılanmasında rol oynayan molekülleri engelleyerek, hedef bölgedeki bağışıklık hücrelerinin artan konsantrasyonuna yol açabilmektedir. Örneğin Siglecs, siyalik asit içeren glikanları bağlayan bir hücre yüzeyi proteinleri ailesidir, bu etkileşimler diğerleri arasında hücre sinyali ve hücre yapışması yollarında yer almaktadır. Bunlar bağışıklık hücrelerinde benzersiz bir şekilde bulunmaktadır ve bağışıklık yanıtının bazı bölümlerinin negatif regülasyonu ile bağlantılıdır.
Siglec-9, monositler ve nötrofiller üzerinde bulunmaktadır ve anti-Siglec-9 otoantikorları ile inhibisyonun, bir anti-enflamatuar etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu, alerjik bir yanıta veya benzer enflamatuar hastalıklara karşı bağışıklık kontrol noktası tedavisinin potansiyel bir rolünü düşündürmektedir. Siglec-9 normalde T hücrelerinde bulunmasa da, katı tümör dokusuna sızan T hücrelerinde bulunduğu gösterilmiştir. Bu, potansiyel terapiler için bir alanı temsil edebilmektedir, çünkü normalde T hücrelerinde bulunmamaktadır, herhangi bir tedavi ilgili T hücrelerinin tümör bölgelerine alınmasında oldukça spesifik olabilmektedir.
Siglec-8 esas olarak mast hücreleri ve eozinofiller üzerinde bulunmaktadır. Buna karşı antikorların bu hücrelerin apoptozunu indüklediği gösterilmiştir ve fare modellerinde, azalmış sayıda eozinofil görülebilmektedir. Sistemik mastositozlu hastalarda, bozulmuş mast hücrelerinin birikmesi, Siglec-8’e karşı bir mAb, bu nadir hastalık için olası bir tedaviyi temsil eden mast hücrelerinin sitotoksik T hücresi aracılı öldürülmesini başlatmıştır. Bronşiyal astım için anti-Siglec-8 antikorları önerilmiştir ve bir faz I klinik çalışmada güvenli olduğu görülmüştür. Ancak, bu geçerli bir seçenek olmadan önce bu alanda araştırma yapılması gerekmektedir.
İmmün kontrol noktası tedavisi, immünoterapi araştırmasının yeni ve klinik olarak anlamlı bir yolunu temsil etmektedir. Kontrol noktalarını hedeflemek, hastalığın doğasına bağlı olarak bağışıklık baskılamanın önlenmesinde veya bir bağışıklık tepkisinin başlatılmasında yararlıdır. Yaygın olarak uygulanabilen tedavileri geliştirmek ve bu tedavilerden kimlerin faydalanabileceğini anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır. Bununla birlikte, bu alan hem kanserde hem de otoimmün ve enflamatuar hastalıklarda önemli bir potansiyele sahiptir.
Kaynakça:
https://www.sinobiological.com/research/immune-checkpoint/what-is-immune-checkpoint
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6400575/
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu