MTHFR nutrigenomikte en çok çalışılan gendir. Aslında metilasyon yolu, homosisteinin folat kullanılarak metiyonine dönüştürülmesinde, aynı zamanda kükürt içeren amino asitlerin işlenmesinde ve ana antioksidan glutatyonun üretiminde de rol oynamaktadır. DNA metilasyonu insan genomunu değiştirmekte, yaşlanmayı ve birçok hastalığı etkileyebilmektedir.
Metilasyon Nedir?
İnsanlarda metilasyon, sitozin (C) nükleotidini etkilemektedir. Bir metil grubunun (3 hidrojen atomuna bağlı bir karbon atomu) sitozin nükleotidlerine bağlanma işlemidir. Nutrigenomide en çok çalışılan gen olan MTHFR, bu süreçte anahtar bir oyuncudur. C677T varyantının iki kopyası olan insanlar (popülasyonun sadece % 4’ü) aktivitesi yaklaşık % 70 oranında azaltılmış bir enzim üretmektedir. Folatı MTHF veya metiltetrahidrofolata dönüştürme adımları, MTHFR dâhil olmak üzere birçok enzimi içermektedir ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Metilasyon döngüsü homosistein ile başlamaktadır
• Bu yoldan etkilenen moleküllerden biri DNA yapımında rol oynamaktadır
• Bir diğer enzim, MTR veya metiyonin sentaz, homosisteini metiyonine dönüştürmektedir
• SAM-e’nin DNA’ya geçebileceği DNA metilasyonuna neden olabileceği bir metil grubu vardır
• Metilasyon döngüsünün nihai sonucu metiyonindir, ancak aynı zamanda glutatyon gibi antioksidan savunma için önemli olan ve folat metabolizmasını etkileyen başka bileşikler de üretmektedir.
Sıklıkla genleri açmanın veya kapatmanın yolları bilinmektedir, ancak biyokimyasal temeli metilasyonla ilgili değildir: bir metil grubu eklemek bir geni açıp kapatmanın bir yoludur. Normal hücrelerde metilasyon, uygun gen aktivasyonu ve susturmayı sağlamaktadır. DNA metilasyonu, birçok hücresel sürecin düzenlenmesinde rol oynayan genomda önemli bir değişikliğe neden olmaktadır. Bu süreçler kromozom yapısı ve stabilitesi, DNA transkripsiyonu ve embriyonik gelişimi içermektedir. Ancak metilasyon döngüsü daha az verimli ise MTHFR’nin aktivitesi azalmış gibi homosistein birikebilmektedir çünkü yeterli miktarda metiyonine dönüştürülmemektedir. Yüksek homosistein seviyeleri, inflamasyon ve kalp hastalığından diyabete, otoimmün hastalıklara (sedef hastalığı gibi), nörolojik sorunlara, kansere ve diğerlerine kadar birçok hastalık için büyük bir risk faktörüdür.
Metilasyon Çeşitleri
Metilasyon çevrenin insan genleri nasıl etkilediğini incelenmesinde epigenetik temelidir. Çevre, yaşam tarzı ve diyet genleri açıp kapatabilen faktörlerdir. Burada sunulan metilasyon ve demetilasyon kalıplarının sağlık, yaşlanma ve kanser gibi kronik hastalıklar üzerinde etkisi olmaktadır. Aşırı veya az metilasyon zararlı olabilir buna rağmen, önemli genler ve hangisinin açık kaplı olduğu dikkate alınmalıdır. Bazı kilit bölgelerin etkinleştirilmesi veya devre dışı bırakılması en ciddi sağlık komplikasyonlarına sahip olabilir (kanserdeki tekrar dizilerinin hipometilasyonu gibi).
DNA Hipermetilasyonu![Metilasyon Nedir, Sağlığı ve Yaşlanmayı Nasıl Etkiler?]()
Sağlıklı bir vücut belirli bir metilasyon seviyesine sahiptir. Düzensiz ve aşırı metillenmiş DNA bir genin yerini alabilmektedir, yani üretmesini engelleyen anlamına gelmektedir. Metil gruplarının yerleşimindeki değişiklikler hastalıklara neden olmaktadır. Bazı araştırmacılar, belirli genlerdeki metilasyon miktarını biyolojik bir saat olarak bile kullanmışlardır, çünkü bireysel genlerdeki oluşumu yaşla orantılıdır. DNA hipermetilasyon etkili olduğu fonksiyonlar aşağıdaki gibidir, ancak bunlarla sınırlı değildir:
• Kansere neden olmak
• Bağışıklık sistemi fonksiyonunun düşürülmesi
• Beyin sağlığına zarar vermek
• Enerjiyi ve egzersizi azaltmak
• Hızlı yaşlanma
Bazı tümör baskılayıcı genlerin ekspresyonunu inaktive edebilmekte ve azaltabilmektedir. Ek olarak, dış çevresel faktörler metilasyonu değiştirebilmektedir ve başka bir deyişle, DNA’daki anormal metilasyon kendini kopyalayıp geçebilse de, bu denge etraftaki her şey tarafından da değiştirilebilmektedir.
DNA Hipometilasyonu
Çok az metilasyon da zararlı olabilmektedir. Vücutta yetersiz metilasyon varsa, genomik instabiliteye ve hücre transformasyonuna neden olabilmektedir. Ve hipermetilasyonun kanserlerde daha yaygın olduğu düşünülse de, daha yeni araştırmalar hipometilasyonun da bu koşullarda rol oynadığını ortaya koymuştur. Hipometilasyon kısa süreli kanser için faydalıdır, ancak kanser büyümesini de hızlandırmaktadır. Kanserdeki metilasyon çok fazla ama çok az olarak tanımlanmıştır. Kanserde, DNA’nın bazı kısımları aşırı metillenirken bazı kısımlar normalmetillenir ve bu metilasyon döngüsünde tam bir dengesizliğe yol açmaktadır. Kanserin yanı sıra hipometilasyon, inflamasyona da katkıda bulunarak ateroskleroz, lupus ve multipl skleroz gibi otoimmün hastalıklara yol açmaktadır.
DNA Demetilasyonu
DNA demetilasyonu tümör oluşumunda da rol oynamaktadır ancak embriyo gelişimi sırasında bu süreç çok önemlidir. Bilim adamları uzun zamandır özdeş kök hücrelerin özelleşmiş hücrelere, dokulara ve organlara dönüşmesini sağlamak için embriyoda karmaşık biyokimyasal mesajların nasıl iletildiğini anlamakta zorlanmışlardır. Demetilasyon erken embriyolarda gerçekleşmektedir ve kök hücrelerin spesifik hücre tiplerine ayrılması için gereklidir. DNA bölgeleri açılmaktadır veya kapatılmaktadır ve daha sonra sağlıklı gelişimin gerçekleşmesi için tekrar demetilasyon yoluyla modifiye edilmektedir. Ayrıca Demetilasyon DNA nükleotitlerinin modifikasyonunu ortadan kaldırmaktadır.
Metilasyon ve Yaşlanma: Epigenetik Saat
Metilasyon, siyah-beyaz, simetrik bir fenomen değildir ve bu sadece DNA’nın az çok metilasyonlu olması değil, nasıl olduğu meselesidir. Bu sürecin çoğunun gerçekleştiği çocuklukta metilasyonun arttığı ortaya çıkmaktadır. Yaş olarak, DNA’nın sadece belirli bölgelerde, gerisi undermethylated iken CpG adaları, overmethylated haline gelmektedir ve bu yaşlanmanın ayırt edici özelliğidir. CpG metilasyon modeline dayanarak, bilim adamları günümüzde birinin yaşını tahmin etmektedirler. Buna epigenetik saat denmektedir, bize işlevsel yaşı anlatan çoğu insan için ortak olan belirli bir progresif metilasyon modeline dayanan yaşlanmanın biyobelirteçidir. Ancak her bireyde epigenetik sürüklenme adı verilen ve genel olarak araştırılmakta olan, genel popülasyondan biraz farklı olan bir sürüklenme vardır. Temel olarak, DNA metilasyon düzenine dayanarak, bilim adamları epigenetik yaşı söylemektedirler ve gerçek yaşla karşılaştırmaktadırlar. Buna dayanarak, epigenetik olarak daha genç veya daha yaşlı olmak mümkündür ve kişi epigenetik olarak daha yaşlıysa, bu daha büyük sağlık problemleri şansına işaret etmektedir.
Kaynakça:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2019.00996/full
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0029655419300508
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu