Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Testisin İşleyişinde Büyüme Hormonun Rolü

0 19

Erkeklerde GH’nin testis üzerindeki etkileri, türüne ve bireyin yaşına göre farklı görünür ve bu sıçanlar ve fareler için geçerlidir. Cüce sıçanların küçük testisleri ve normal spermatojenik fonksiyonları vardır, bu da GH’nin ergenlik ve yetişkin yaşamı boyunca spermatogenezde rol oynamadığını düşündürmektedir. Ancak küçük testis boyutu bu hayvanların az sayıda sertoli hücresine sahip olduğunu gösterebilir ve buda sonuçta GH prepubertal testis gelişimi için önemli olabilir. Bununla birlikte, homozigot GH-eksik fare mutantları (Snell cüce fareleri) infantil seminal veziküller sunar ve spermatogenez, yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar. Bu çalışmadan araştırmacılar, BHE’nin üreme eksenini yalnızca kısmen etkilediği ve bu duygulanımın erken yaşta ortaya çıktığı sonucuna varmışlardır.
Testisin İşleyişinde Büyüme Hormonun RolüCNS’de olanlardan farklı olarak, plazma GH, kan-testis bariyerindeki testis hücrelerine kolayca erişemez. İnsan, sıçan ve tavuk testislerinde GH gen ekspresyonu, GHR, insan testisinde, özellikle Leydig hücrelerinde tespit edilmiştir. GH salgılanmasını düzenleyen faktörler benzer şekilde testiste ifade edilir. Bu sıçanların, tavukların ve insanların testislerinde bulunan büyüme hormonu salgılayan hormonun (GHRH) durumudur. Bu testiküler GHRH, GH’nin hipofiz salımını uyarabilir, bu da hipotalamik GHRH’ye benzer veya aynı olduğunu gösterir. Ancak aynı zamanda Sertoli hücrelerinde adenilat siklaz (AC) aktivitesini indükleyebilir. Testiküler seviyede, GHRH reseptörleri Leydig hücrelerinde, Sertoli hücrelerinde, germ hücrelerinde ve hatta prostatta bulunmuş olup, bu GHRH’nin GH’nin kendisinden farklı olarak testis üzerinde spesifik etkiler uygulayabileceğini düşündürmektedir.
Ghrelin gibi GH’nin hipofiz salgılanmasının bir başka uyarıcısı, GHS-R tip 1a reseptörü üzerinde hareket etmenin Leydig hücrelerinin proliferasyonunu ve ekspresyonunu modüle ettiği gösterilmiştir, ayrıca sıçan ve insan testisinin olgun Leydig hücrelerinde de bulunmuştur. İlginç bir şekilde, farelerin Sertoli hücrelerinde GH salgılanmasının negatif düzenleyicileri ve bu hormonun somatostatin (SS) ve reseptörleri (SSTR1-SSTR5) gibi etkileri tespit edilmiştir. Somatostatin ile tedavi, bu hücrelerin apoptozunu önemli ölçüde arttırır ve spermatogenezin düzenlenmesinde önemli olan kitl geninin mRNA seviyesinin doza bağlı bir baskılanmasıyla birlikte IGF-I ekspresyonunu azaltır. Bu bulgular, somatostatin ve reseptörlerinin (esas olarak SSTR2 ve SSTR5) Sertoli hücrelerinin düzenlenmesinde ve gelişiminde önemli bir rol oynadığını düşündürür. Tüm bu veriler, hipotalamus-somatotrof ekseninin pratik olarak tüm bileşenlerinin testiste var olduğunu gösterir. Ancak bunların nasıl hareket ettikleri ve benzer endokrin eksenle herhangi bir ilişki olup olmadığı tam olarak bilinmemektedir.
Leydig hücrelerin çekirdeğinde GHR vardır ve bu, Leydig hücrelerinde (GH?) GH ekspresyonu olduğunu gösterir, ancak nükleer GHR, endokrin GH’nin membran reseptörü ile etkileşiminden ilerleyebilir. Bu etkileşim, Leydig hücresi içinde IGF-I ekspresyonuna yol açar ve ayrıca plazmaya salgılanan testosteronun (LH tarafından indüklenen) üretiminden de sorumludur. İlginç bir şekilde, Leydig hücrelerinin zarında GHRH için reseptörler vardır, ancak rolü bilinmemektedir. Ek olarak, grelin gibi GH salgılanmasının bir başka önemli indükleyicisinin Leydig hücrelerinde ifade edildiği bulunmuştur. Ghrelin, Leydig hücrelerinin proliferasyonunu indükleyerek ve kök hücre kodlama faktörünün aktivasyonunu artırarak reseptörü GHS-R1a’ya etki eder. Leydig hücrelerinde olduğu gibi Sertoli hücrelerinin zarında GHR vardır. Bu, GH’nin Sertoli hücrelerinde (GH?) ifade edilip edilmediği bilinmediğinden, iyi bilinmemekle birlikte, bu hücrelerin çekirdeğindeki GHR’nin varlığını açıklayabilir.
Sertoli hücrelerinde, üretilen etkiler bilinmemekle birlikte adenilat siklazı aktive eden GHRH (GHRH-R) reseptörleri vardır. Merakla somatostatin (SS) ve reseptörleri (esas olarak SSTR2 ve SSTR5) Sertoli hücrelerinde eksprese edilir. SS’nin reseptörleri (mavi ok) ile etkileşimi, IGF-I ve kitl gen ekspresyonunun inhibisyonuna yol açar ve bu Sertoli hücrelerinin apoptozunu indükler. Bu bağlamda, testisin küçük bir hipotalamik-hipofiz bezi gibi davrandığı gerçeğine rağmen, endokrin GH testis büyümesini ve gelişimini desteklerken, erişkin testiste gametogenezi ve steroidogenezi uyarır. Laron sendromlu çocuklarda GH antikorları ile tedavi edilen fetal farelerde testis farklılaşmasını ve testiküler büyümeyi geri kazanabildiğinden, bu etkilere IGF-I aracılık ediyor gibi görünmektedir.
İn vitro GH, insanlar dahil bir dizi türde Leydig hücreleri tarafından androjen ve östradiol üretimini uyaran güçlü bir steroidojenik faktördür. İn vivo, GH tedavisinin fertil GHD insan hastalarda koryonik gonadotropin tarafından indüklenen testosteron üretimini ve seminal plazma hacmini arttırdığı görülmüştür. GH ile tedavi edildikten sonra GHD’li erkek çocuklarda da benzer etkiler tanımlanmıştır. Bununla birlikte ve beklenenin tersine, hipopitüiter veya orta derecede obez erkeklerde GH tedavisi, toplam serum testosteron konsantrasyonlarını azaltır. Büyük olasılıkla bu etki, artan aromataz aktivitesinden ve bunun sonucunda testosteronun estradiole dönüşümünün artmasından kaynaklanır. Bu çalışmada, yüksek GH plazma seviyelerinin, Sertoli hücrelerinin bir belirteci olan anti-Müllerian hormonunun (AMH) azalmış aktivitesi ile ilişkili olduğu da bulunmuştur.
Testisin İşleyişinde Büyüme Hormonun RolüBu noktada, hem travmatik beyin hasarı nedeniyle GHD vakalarında hem de GH gen mutasyonu veya silinmesi durumunda, GHD hastalarının veya deney hayvanlarının testislerinde GH ekspresyonu olup olmadığını analiz etmek ilgi çekicidir. Gebelik yaşına göre küçük doğan erkeklerde GH tedavisinin testis inhibin ve AMH üretimini etkilemediği de gösterilmiştir. Yani, hipofiz GH’nin testis işlevinde anahtar bir rol oynamadığı, ancak doğrudan veya IGF-I aracılığıyla hareket ederek gonadotropinlerin (Gns), özellikle LH’nin salgılanmasını iyileştiren bir ko-gonadotropin görevi gördüğü görülmektedir.
GH varyantı GHV’nin insan testisinde en bol bulunan GH mRNA izoformu gibi göründüğünü, tavukta ise GH 17 kDa varyantının baskın olduğunu yansıtmak da önemlidir. Özetle, bu verilerden, normal bir insanda, endokrin GH’nin gonadotropinlerle sinerji oluşturması ve bu hormonların testis hücreleri üzerindeki etkilerini güçlendirmesi muhtemeldir, oysa testis GH ekseninin rolü ve endokrin GH ile ilişkileri bilinmemektedir.

GHD ve Yumurtalık İşleyişi

Büyüme hormonu ve yumurtalık işlevi arasındaki ilişki yıllar öncesinden beri geniş çapta analiz edilmiştir. İnsanlarda ve diğer birçok türde GH, oositlerin nükleer olgunlaşmasında doğrudan bir rol oynuyor gibi görünmektedir. 1990 yılında, nükleer seviyede GH reseptörü için güçlü bir immünoreaktivitenin varlığı sadece sıçan oositlerinde değil, aynı zamanda çalışılan sıçanların pratik olarak tüm üreme sistemlerinde de tanımlanmıştır. Bu veriler, GH’nin üreme üzerinde önemli ve doğrudan eylemler oynayabileceğini önermesine yol açar. İnsan oositlerinde GHR zarda, kümülüs hücrelerinde ve olgun yumurtalıkların çekirdeklerinde tespit edilmiştir. GH’nin, primatlarda gösterildiği gibi nükleer olgunlaşmayı ve kümülüs hücrelerinin genişlemesini iyileştiren ve aynı zamanda olgun oositlerin sitoplazmik olgunlaşmasını iyileştiren bu düzeyde etki etmesi gerektiğini doğrulamaktadır.
Kümülüs hücrelerinde, olgun oositlerde ve preimplantasyon insan embriyolarında GHR’nin 4 günlük moruladan itibaren arttığı genetik bir GHR ifadesi vardır. Bu çalışma, insanlarda GH’nin oosit ve embriyogenezin erken aşamalarından itibaren olgunlaşmasında rol oynadığı sonucuna varmıştır. Yumurtalık işlevi üzerindeki GH etkilerinin çoğu, yumurtalıklarda yerel olarak üretilen hormon tarafından uygulanır. Bununla birlikte, hipofiz bezi tarafından salınan veya eksojen olarak uygulanan plazma GH da dişi gonadın normal fonksiyonunda ve üremesinde önemli bir rol oynar. Aslında GH, ergenlik ve doğurganlığın düzenlenmesine katılır, ancak bu etkiler doğrudan veya IGF-I yoluyla Gns sekresyonunda GH’nin neden olduğu değişikliklere bağlı olabilir.
Klinik öncesi ve klinik veriler, cinsel olgunlaşma ve üreme işlevlerinin sürdürülmesi için uygun bir GH salgılanmasının gerekli olduğunu gösterirken, GH eksikliği ergenliğin başlangıcını etkileyebilir ve kısırlığa neden olabilir. İnsanlarda, yumurtalıktaki GH-GHR etkileşimi, seks steroidlerinin sentezini teşvik eder ve gametogenezi indükler, foliküler apoptozu inhibe eder ve LH için yumurtalık reseptörlerini yukarı doğru düzenler. Ergenliğin geciktiği ve üreme fonksiyonunun etkilendiği GHD’li kadınlar, GH ile tedavi edildiklerinde normal bir yumurtalık fonksiyonunu geri kazanır. Aynı şey, GH tedavisinin doğurganlığı geri kazandırdığı ve başarılı gebeliklere yol açtığı GH eksikliği olan infertil ögonadal kadınlarda da olur.
Testisin İşleyişinde Büyüme Hormonun RolüKızlarda ergenliğin başlangıcı, birçok faktörün katıldığı çok karmaşık bir süreç olsa da, artan GH salgılanması ile ergenlik arasında bir ilişki var gibi görünmektedir, çünkü bu hormon bir Gns’nin seks steroidlerinin yumurtalık üretimi üzerindeki etkilerini artıran ko-gonadotropindir. Aslında, GH eksikliği gonadotropin salgılanmasının normal olduğu üç ergen kadında birincil amenorenin tek nedeni olarak tanımlanmıştır, bu da GH’nin menarş başlangıcında gonadotropinlere tamamlayıcı bir rol oynayacağını düşündürmektedir. Bu nedenle belirtildiği gibi, GH eksikliği insanlarda yumurtalık fonksiyonunu olumsuz etkiler ve GH replasman tedavisi ile tersine dönen bir durum olan cinsel olgunlaşma ve doğurganlığı geciktirir. Ek olarak, GH, yumurtalık anjiyogenezinde çok önemli bir rol oynar ve adet döngüsü sırasında olgunlaşmaya başlayan birincil foliküllerden birinin artmış vaskülarizasyonunu indükleyerek, ovülü serbest bırakacak dominant folikül olmasına izin verir.
GH aynı zamanda hormonun gebeliğin çok erken döneminde hareket ettiği rahimde de rol oynar. Hem GH hem de GHR, gebeliğin varlığından bağımsız olarak uterusta ifade edilir. GH, embriyonun implantasyonunu kolaylaştıran uterus hipertrofisine neden olur. İnce endometriumlu kadınlarda, GH uygulaması daha büyük endometriyum kalınlığına yol açar. Çok erken dönemde, hormon tedavi edilmeyen hastalara göre daha yüksek implantasyon oranlarına ve daha yüksek klinik gebelik oranlarına yol açar. Bu etkiler, endometriyal hücrelerin çoğalması ve VEGF-A ekspresyonunun indüksiyonu yoluyla artmış vaskülarizasyondan kaynaklanır. Artan implantasyon oranları, GH ile indüklenen artmış metaloproteinaz üretiminin ve trofoblast hücrelerinin proliferasyonunun uyarılmasının bir sonucu gibi görünmektedir, böylece farelerde görüldüğü gibi blastosist boşluğunun oluşmasına ve endometriyumun invazyonuna izin verir.
Özetle, GH, yumurtalık gelişiminin ve işlevinin tüm aşamalarında çok önemli roller oynamaktadır ve son çalışmalar, bu hormonun, infertil kadınlarda veya zayıf yumurtalık yanıt verenlerde in vitro fertilizasyon ve embriyo transferi için yardımcı tedavi olarak önemli bir faktör olabileceğini gösterir. Tedavi edilmeyen GHD kadınları ergenliğin başlangıcını geciktirmiş veya yok gösterirler ve bozulmuş doğurganlık, çocukluk çağında başlayan hipopituitarizmi olan kadın hastalarda daha belirgindir. Daha düşük doğurganlık oranlarına ve daha az pozitif gebelik sonuçlarına sahiptirler. Ancak GH replasman tedavisi bu değişiklikleri geri alır.

Kaynakça:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1124/
link.springer.com/article/10.1007

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku