Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Doğuştan Anomalilerde Toksinlere Maruz Kalmanın Rolü Nedir?

0 40

Konjenital anomaliler, aileye ve topluma önemli derecede finansal, sosyal, ahlaki sorun ve sorular getirir ve rehabilite edilmesi zordur. Doğumda ortaya çıkan genetik olmayan edinsel anomalilerin en önemli iki nedeni in utero teratojenik ajanlara maruz kalma ve enfeksiyondur. İlaçlar, olumsuz anne koşulları ile toksinler gibi teratojenler, embriyo veya fetüsün kalıcı yapısal ya da işlevsel malformasyonlarına veya ölümüne neden olan çevresel faktörlerdir. Teratojenler, fetal yaşamın doku ve organların oluşum aşaması olan 3-8 haftalık organogenez döneminde karşılaşıldığında önemli konjenital anomalilere neden olabilirken, ilk 2 haftalık fetal dönemde maruz kalma ile minör morfolojik ve fonksiyonel bozukluklar ortaya çıkabilir.
TORCH grubu enfeksiyonlar (toksoplazmoz, diğerleri, kızamıkçık, sitomegalovirüs, ve uçuk), olası embriyo-fetal lezyonların ciddiyeti nedeniyle hamilelik sırasında en ciddi bulaşıcı hastalıklardır. Bu toksinlerin ve enfeksiyonların önemli, zaman zaman sakat bırakan konjenital anomalilerle ilişkisine ilişkin genişleyen bilimsel bilgi ve klinik deneyimle birlikte, hamile annelere maruz kalmaktan kaçınmak, bunların önlenmesi ve yönetiminin en önemli parçası haline gelmiştir.

Toksinler

Yirminci yüzyılın sonundan bu yana çok çeşitli çevresel, tıbbi, bulaşıcı ve besinsel toksinlerin gelişmekte olan fetüs üzerindeki olumsuz etkilerinin farkındalığı konusunda hızlı bir ilerleme olmuştur. Bu toksinlerin önemli, zaman zaman sakatlayıcı, konjenital anomaliler ile ilişkisine ilişkin genişleyen bilimsel bilgiler mevcuttur. Ayrıca klinik deneyimle birlikte, hamile annelere maruz kalmaktan kaçınmak, bunların önlenmesi ve yönetiminin en önemli parçası haline gelmiştir. Mevcut bilinen toksinlere maruz kalma ile ilişkili konjenital malformasyonlar, embriyonik kayıp ve fetal ölüm dışında sağırlık, görme bozukluğu, iskelet anomalileri ve merkezi sinir sistemi (CNS) malformasyonlarıdır.

Radyasyon

Radyasyon, olumsuz etkilerini hücresel, hücre altı ve moleküler seviyelerde gösteren oldukça teratojenik toksik bir ajandır. Moleküler yapıyı hem doğrudan hem de dolaylı olarak bozar ve hiçbir hücrenin radyasyonun toksisitesine tamamen dirençli olduğu bilinmemektedir. Riskler organogenez fazı sırasında en yüksektir ve hücrelerin radyasyon hasarına karşı en savunmasız kısmı oldukça aktif çekirdektir. DNA’da radyasyonun neden olduğu hasar, hücre ölümü, genetik mutasyonlar ve malformasyonlarla sonuçlanabilir, radyasyon dozuna ve maruziyet sırasında hücre gelişiminin aşamasına bağlı olarak şiddeti ve kapsamı bulunur. Hücrelerde mitoz ve DNA molekülü oluşumu sırasında radyasyona maruz kaldıklarında kromozom anomalileri gözlenir. Hücresel kesinti ve hücre büyümesinin baskılanması, mitoz sırasında radyasyona maruz kalmanın en yaygın belirtileridir.
Bergonie ve Tribondeau (1906), radyasyona en duyarlı hücrelerin, belirlenmemiş işlev ve morfoloji ile farklılaşmamış veya az farklılaşmış ve en yüksek mitotik aktiviteye maruz kalan hücreler olduğunu belgelemiştir. Döllenmeden sonraki ilk 14 gün boyunca radyasyona maruz kalmanın etkileri anormaldir veya düşükle sonuçlanan embriyo implantasyonu başarısızdır. Doz, radyasyon toksisitesinin önemli bir belirleyicisidir ve buna bağlı olarak tüm gebeliklerde yan etkiler görülmeyebilir. Uluslararası Radyasyondan Korunma Komisyonu’na (ICRP) göre, eğer doz 100 miliSieverts’ten (mSv) düşükse, embriyonik gelişimin preimplantasyon döneminde olumsuz veya ölümcül etki olasılığı çok düşüktür ve üretim için gerçek eşik dozu çok düşüktür ve malformasyonlar 100 mSv civarındadır.
Doğuştan Anomalilerde Toksinlere Maruz Kalmanın Rolü Nedir?Embriyo, organogenez fazı olan postkonsepsiyonel dokuzuncu gün ve altıncı haftalarda radyasyona bağlı konjenital malformasyonlara en duyarlıdır. 8-16 haftalık intrauterin yaşam boyunca 100 mSv’nin üzerindeki dozlara maruziyetin ardından mikrosefali ve zekâ geriliği gibi serebral yapısal ve fonksiyonel anomaliler, 200 mSv’yi aşan dozlarda oküler ve iskelet anormallikleri ortaya çıkar. Gebeliğin altıncı haftasından sonra ve organogenezin büyük bir kısmı rekabet ettiğinde, radyasyon nörogelişimsel gecikmelere neden olur. 50 mSv’nin altındaki dozlarda radyasyonun terapötik risklerinin minimal olduğu belirtilmektedir. Ayrıca bu doz-etki ilişkileri hayvan deneylerinde gösterilmiştir. İnsanlarda mikrosefali ve zekâ geriliği, II. Kaydedilen diğer anomaliler, düşük doğum ağırlığı, katarakt, genital ve iskelet malformasyonları ve mikroftalmidir. Streffer et al. organogenezden sonra, maruziyetin etkilerinin, majör konjenital anomalilerle karşılaşılmadan doğum sonrası etkilere benzer olabileceğini öne sürmüştür. Memeli embriyosu ve fetüsünün yüksek oranda radyo-duyarlı olduğunu ve indüklenen biyolojik etkilerin doğası ve duyarlılığının ışınlamadaki doza ve gelişim aşamasına bağlı olduğunu tekrarlamışlardır.

Alkol

Alkol, multisistemik yan etkileri olan önemli bir teratojendir. Hamilelik sırasında hiçbir tüketim miktarı güvenli değildir. ABD’de bir standart içecek yaklaşık 14 g saf alkol içerir ve bu, 12 ons normal bira (%5 alkol), 5 ons şarap (%12 alkol) ve yaklaşık 1.5 ons damıtılmış alkollü içki (%40 alkol) anlamına gelir. Fetus alkolü annenin sadece %3-4’ü oranında kötü bir şekilde elimine eder. Ayrıca, fetal idrar yoluyla amniyotik sıvıya atılan alkolün bir kısmı geri yutulur. Böylece sisteme yeniden sirküle edilir ve küçük bir hacimde amniyotik sıvı alkolü, transmembranöz bir yolla fetal kompartmanlara emilir. Bu faktörler, fetüsü özellikle annenin alkol tüketiminin olumsuz etkilerine karşı daha savunmasız hale getirir.
Diğer teratojenik ajanlarda olduğu gibi, alkolün fetüs üzerindeki etkileri, gestasyonel yaşa ve maruz kalma süresi ve dozuna göre değişir. Alkol, fetüsün gelişen CNS’sindeki yapıya, nöronal migrasyona ve sinaptogeneze zarar verir. Hamilelik sırasında, özellikle ilk 3 ayda günde iki bardak alkol tüketimi, bebeklerde yapısal, davranışsal, duygusal ve nörolojik problemlerle karakterize olan tipik fetal alkol spektrum bozukluğuna (FASD) yol açar. Bu sendromun tipik özellikleri, düz filtrum, ince üst dudak, kısa palpebral fissür gibi minör yüz kusurlarıdır. Önemli doğum öncesi ve sonrası büyüme geriliği, zekâ bölümünde bir azalma, algılamada zorluklar ve belirli beceri arama görevlerinde gecikmeler olarak ortaya çıkabilen değişken zeka geriliği ile birlikte ortak bir özelliktir. FASD konjenital kardiyak defektlerle de ortaya çıkabilir ve en sık görülenleri ventriküler septal defekt, atriyal septal defekt, konotrunkal anomali ve Fallot tetralojisidir. Ayrıca perikonsepsiyonel dönemde tüketilen alkol miktarına göre konotrunkal anomali riski artar.

Sigara ve Pasif İçicilik

Doğuştan Anomalilerde Toksinlere Maruz Kalmanın Rolü Nedir?Hamilelik sırasında sigara içimi, olumsuz fetal etkilerine ilişkin artan farkındalığın bir sonucu olarak insidansta önemli bir düşüşe rağmen, dünya çapında önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Kadınların yaklaşık %10-24’ünün hamileyken sigara içtiği tahmin edilmektedir. Fetüsün nikotine maruz kalması, büyümesini olumsuz yönde etkilerken, yenidoğan ve bebek ölüm veya morbidite riskini artırır. Nikotin ve karbon monoksit (CO), nikotin aktivasyonu ile adrenallerden salınan katekolaminlerin vazokonstriktif etkileri yoluyla plasental kan akışını azaltır. Nikotin plasenta bariyerini hemen geçer ve fetüste maksimum aktivitesine maruziyetten sonraki 30 dakika içinde ulaşır. Doğuştan Anomalilerde Toksinlere Maruz Kalmanın Rolü Nedir?
Amniyotik sıvıdaki nikotin konsantrasyonunun, anne kanındaki %15’e kıyasla %88’de altı kat daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Nikotin, otonom ganglionlarda ve nöromüsküler kavşakta nikotinik asetilkolin reseptörlerine (nAChR’ler) bağlanarak beyin üzerinde etki eder. Bağlanma, dopamin, adrenalin, asetilkolin, Seratonin (5-hidroksitriptamin), GABA, glutamat ve P maddesi gibi nörotransmitterlerin ve önemli nöromodülatörlerin salınmasıyla sonuçlanır. Hem nikotin hem de karbon monoksit plasentada dejeneratif değişikliklere ve erken yaşlanmaya neden olur. Dejeneratif değişiklikler, koryonik villusta kollajen ve subtrofoblastik ve kollajenin artmasına dolayısıyla bazal membranın kalınlaşmasına sbep olmaktadır.
Plasentalardaki senkop tomurcuklarındaki artış ve apoptoz erken yaşlanmayı düşündürür. Hem erken yaşlanma hem de dejeneratif değişiklikler, plasental fonksiyonel kapasiteyi önemli ölçüde azaltır ve çoklu olumsuz fetal etkilere yol açar. Sigara içen annelerde erken doğum insidansı anlamlı olarak daha yüksektir. Hackshaw ve ekibi tarafından yakın zamanda yapılan bir meta-analizin sonuçlarına göre, annede sigara içmenin kardiyovasküler (kardiyak septal defektler, pulmoner ve triküspit kapakların malformasyonları ve büyük arterlerin malformasyonları), kas-iskelet sistemi (uzuv küçültme, çarpık ayak), kraniyofasiyal (kraniyosinostoz, yarık dudak ve damak) ve gastrointestinal (gastroşizis) sorunlara açmaktadır.
Sonuç olarak konjenital anomaliler, aileye ve topluma önemli finansal, sosyal ve ahlaki sorunlar ve sorular ile birlikte gelir ve rehabilite edilmesi zordur. Doğumda ortaya çıkan, genetik olmayan edinsel doğum kusurlarında iki temel neden; enfeksiyon ve teratojenik ajanlara in utero maruziyettir. Teratojenler, yapısal veya fonksiyonel anomalilere, hatta embriyo veya fetüste ölüme neden olabilen çevresel ve diğer ajanlardır. TORCH (toksoplazmoz, diğerleri, kızamıkçık, sitomegalovirüs, herpes) ve gebelik sırasında daha yakın zamanda tanımlanan diğer enfeksiyonlar, değişen şiddette embriyo-fetal sistemik lezyonlarla ortaya çıkabilir ve önemli morbidite ve mortalite ile sonuçlanabilir. Teratojen kaynaklı ve enfeksiyonla ilişkili birçok anomalinin çoğu önlenebilir. Teratojenlere bireysel yanıt çok çeşitlidir ve gebe kalma ürününün genetik duyarlılığına ve maruz kalmanın ciddiyetine bağlıdır.

Kaynakça:
embryo.asu.edu/ teratogens
pediatrics.aappublications.org/content/Supplement_3/957.full.pdf?download=true

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin
Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.