Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Keçilerin Bağışıklık Sisteminde miRNA Düzenlemesi

0 36

Düzenlenen son literatüre göre, özellikle mikroRNA’lar olmak üzere düzenleyici RNA’ları transfer ederek bir hücreden diğerine iletilen bağışıklık hücreleri bildirilir. Yapılan birçok çalışmada, bir çeşit işlevsel, düzenleyici hücre dışı RNA’ların çeşitli hücresel süreçlerde hücreden hücreye iletişimde anahtar bir rol oynadığına işaret etmektedir. MikroRNA’lar (miRNA’lar), farklı ökaryotik türler arasında yüksek oranda korunan kısa RNA kodlamayan diziler grubudur. Bunlar, gen ekspresyonunu düzenleyen ~ 19-28 nükleotid uzunluğundaki dizilerdir.

miRNA’lar, zamana bağlı yanıtlar gösteren hücresel işlevde özellikle önemlidir. miRNA literatürü, bunların hem immün sistemde hem de immün sistem olarak büyüleyici bir rol oynadıklarını göstermektedir. Bu küçük RNA’lar, translasyonel ürünlerin ince ayarını (tamamen kapatmak yerine) sağlayan bir reostat gibi omurgalıların transkripsiyonel sessizliklerine yol açar. MiRNA hedeflemesi, mRNA transkriptlerinin 3 kat azalmasına neden olabilir. Bugüne kadar yapılan birçok çalışmada, çiftlik hayvanlarından alınan çeşitli dokularda % 60’tan fazla miRNA ekspresyon profili geliştirilmiş ve test edilmiştir. Transkripsiyon sonrası bu profilleme, farklılaşma gibi çeşitli hücresel süreçlerde gen ekspresyonunu ve sinyal transdüksiyonu yoluyla hücre döngüsündeki dönüşüm süreçlerini düzenler.

Keçilerin Bağışıklık Sisteminde miRNA DüzenlemesimiRNA molekülleri, iltihaplanmayı etkileyen protein transkripsiyonel baskılayıcılar üzerinde daha kısa zaman ölçeğinde düzenleyiciler olarak görev yapabilir. Ayrıca, çekirdek içindeki dönüşümsel veya translokasyon mekanizmalarını devreye sokmadan ve düzenleyicileri kontrol etmeden daha hızlı sonuçlar gösterebilirler. Buna bir örnek miR 155 düzenlemesidir. Bu seçeneklerle birlikte, özellikle bağışıklık ve iltihaplanma için terapötik ve klinik kullanımda yeni ve heyecan verici ürünler sağlayan birçok yol açmaktadır. Bugün miRNA işlevselliği lökosit farklılaşması, doğal sinyal verme ve T H hücre biyolojisinde kesilebilir. In-silicomiRNA’larda hesaplama veya deneylerde çeşitli araçlar kullanan çalışmalar, yaklaşık 35 Helmint toplanmıştır.

Bu analizler, parazitik kökenli miRBase’de listelenen 620’den fazla artı pre-miRNA olduğunu göstermektedir. İlginç bir şekilde, ilk miRNA bir nematod olan C. elegans’ta keşfedilmiştir. Bilinen tüm parazit miRNA veritabanı girdileri miR veritabanına benzer. Bir trematod olan Schistosoma’nın ortaya çıkan, ihmal edilen hastalığı, tüm ailenin miRNA modellerinden biridir. MiR veritabanı, S. japonicum ve S. mansoni ile ilişkili 79 ve 225 olgun miRNA olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular, helmintlerde yalnızca çok sayıda varyasyonun meydana gelmediğini, aynı zamanda erkek ve dişi solucanların da farklılıklar gösterdiğini göstermektedir. Bu aynı zamanda morfogenez, gelişme ve üremedeki rolün iç yüzünü anlamayı sağlar. Benzer bir resim, Yeni Nesil Dizileme (NGS) ve biyoinformatik analizden ve kök-döngü qRT-PCR ile yapılan deneylerden, Fasciola hepatica ve F. gigantica adlı iki türdeki 13 türe özgü miR’leri tanımlar.

Enfeksiyon üzerine yapılan çalışmalar, 130’dan fazla miRNA’nın (diğer parazitik miRNA’ya benzerlik), ekspresyon profilinde topaklaştığı görülmektedir. Birçok durumda miR 155, miR 223, miR 146’nın bir düzenleyici döngüde sitokin baskılayıcıları olan negatif olduğu gösterilmiştir. Diğer çalışmalarda miR 155, CD 4 grubu içinde transkripsiyonel faktör cMaf ve TH2 ile etkileşime girer. Fare modeline başka bir benzetmede, aynı miRNA 34c, miR, miR199, miR 134, miR 223 ve miR 214’ün, 220 miRNA parazitik immün yanıt siluetini etkilediği gösterilmiştir. Biyoinformatik ekstrapolasyonlarının güçlü yaklaşımları ve C. sinensis üzerinde kök-döngü gerçek zamanlı PCR analizi , altı yeni tanımlanmış miRNA içeren toplam 62,512 korunmuş miRNA dizisi olduğunu göstermiştir.

T Hücrelerinin miRNA Düzenlenmesi

Bağışıklık hücrelerindeki dönüşümde miRNA sonrası transkripsiyonel regülasyonun kritik bir rolü olarak, bu küçük moleküllerin, olgunlaşma sırasında çeşitli genlerin ekspresyonunu 3 kat azaltabildiğini göstermektedir. Çalışmalar, farklı miRNA’ların Dicer veya Drosha nakavt deneyleri ile timosit gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir. Süreçte tıkanma, sonuç olarak olgun T ve doğal öldürücü T (NKT) hücrelerinin düşmesi olmuştur. Hayvanların helmintik çalışmalarında miR 155’in yokluğu veya varlığı, apoptotik süreçleri içeren TH2 farklılaşmasını etkileyebileceğini göstermiştir. miRNA makine nakavt deneyleri, bazı miRNA’nın, nTreg hücrelerinin Timik gelişimi ve periferik işlevi için mutlak gereklilik olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, Fox P3 hücrelerinin daha keskin şekilde nakavt edilmesi, baskıcı rolü olmayan nTreg hücrelerine yol açar.

Treg hücreleri ayrıca, immünomodülasyon kaybına ve bu senaryoda B hücresi aktivasyonuna neden olan T foliküler yardımcı hücrelere dönüşebilir ve miR 155, nTreg hücrelerinin bir düzenleyicisidir. MiR 155’in tüm adaptif immün hücrelerde eksprese edildiği unutulmamalıdır. Aktif miR 181a’nın ekspresyonu ve oluşumunun, intratimik T hücresi gelişiminin sıkı bir şekilde düzenlendiği bulunmuştur. Aktiviteler, T hücresi antijen reseptörünü (TCR) modüle eder, TCR hücre sinyallemesini azaltmada çok önemli bir rol oynayan fosfatazlar yoluyla aşağı regülasyonu engeller. Bu nedenle miR 181a’nın aktiviteleri, lenfoid organda T hücre gelişimine karşı TCR duyarlılığını modüle eder. MiR 126’ya antagomir (oligonükleotid) ile blokaj, doğuştan gelen bağışıklık sistemi aktivasyonu sırasında helmintik patogeneze bağlanan TH2’nin farklılaşmasını azaltır. Bu çıkmaz sırasında, T H 17 hücreleri, yukarı düzenleme ile erişimleri dâhilindeki başka bir miR 326’yı düzenler. Bu hücreler sitokin IL 23 tarafından farklılaştırılır ve düzenlenir.

MiR 17’nin helmint enfeksiyonuna karşı tip 2 immün yanıt için gerekli olan TH 2 hücrelerini polarize ettiği gösterilmiştir. Olgun T H hücreleri ayrıca IL 2 sitokin sentezine yanıt olarak miR 182’den etkilenir. Bu düzenleme, transkripsiyonel faktör Foxo 1 ile transkripsiyon sonrası kontrol edilir. ILC 2 hücre demeti, yukarıda tartışıldığı gibi GATA 3 faktörü ile farklılaştırılır. Bu transkripsiyonel faktör, TH 2 farklılaşmasını indükler ve daha büyük miktarlarda IL 4, IL-5, IL-10, in vivo ve IL 13 üretir. MiR 126 düzenlemesinin TH2 polarizasyonunu etkilediği belgelenmiştir. Farelerde, POU 2F3 aracılığıyla bir transkripsiyon aktivatörü hedeflenir. Ayrıca PU-1, spesifik bağlanma GATA 3 faktörünü önemli ölçüde inhibe eder.

Keçilerin Bağışıklık Sisteminde miRNA Düzenlemesiİlgili diğer bir molekül, in vivo çalışmaların T H2 hücrelerini toz akarı antijenlerini destekleyen spesifik alerjiye indirgediğini kanıtladığı miR 126’dır. miRNA makine nakavt deneyleri, bazı miRNA’nın nTreg hücrelerinin timik gelişimi ve periferik işlevi için mutlak gereklilik olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, Fox P3 hücrelerinin daha keskin şekilde nakavt edilmesi, nTreg hücrelerine neden olur, ancak baskıcı rolü yoktur. Treg hücreleri ayrıca, immünomodülasyon kaybına ve bu senaryoda B hücresi aktivasyonuna neden olan T foliküler yardımcı hücrelere dönüşebilir ve miR 155, nTreg hücrelerinin bir düzenleyicisidir. Treg hücreleri tarafından miRNA’ların baskılayıcı kısmı iki noktada hareket edebilir ve bunlar aşağıdaki gibidir:

  • Treg kendini düzenler,
  • Treg hücreleri üzerindeki hedef hücrelerin değiştirilmiş tepkisi,

B Hücrelerinin miRNA Düzenlenmesi

T hücre soyunda olduğu gibi, B hücreleri de kemik iliği içindeki farklılaşmalarını ve gelişimlerini düzenleyen çeşitli miRNA sınıflarıyla karıştırılır. Hematopoietik kemik iliğinde miR 181 aşırı ekspresyonu, B hücresi alt tiplerinin fraksiyonunda artar. Benzer şekilde miR 150, apoptoz nedeniyle pro- ve pre-B hücre transformasyonunda B hücresi gelişimini etkiler. Knockdown miR 155 fareleri, T H2 alt kümesinde çarpık CD 4 T hücresi polarizasyonunu ortaya koymaktadır. B hücre çalışmaları, iki miRNA’nın, miR 155-5p ve miR 155-3p’nin yalnızca bu hücrelerde eksprese edildiğini göstermektedir.

Bu miRNA’lar, bağışıklık sistemi içinde çeşitli uyaranlara pozitif olarak yol açan Entegrasyon Kümesi geni (BIC) alanında konumlandırılmıştır. MiR-155 üzerinde yapılan germ hattı çalışmaları, delesyonunun B hücresi germinal merkezlerinde azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Farelerde, progenitör hücrelerde miR 34a’nın yukarı regülasyonu kabul edilir. B hücre çalışmalarında ifade edilen temel olarak miR 34a, pro-B’nin pro-B hücresinin bir sonraki aşamasına ve olgun B hücresine farklılaşmasını bloke ettiği sonucuna varmıştır. Ekspresyon profili çalışmaları, miR 182, miR 96, miR 183, miR 31 ve miR 155 için B ve T hücrelerini etkileyen düzensizliğin bulunduğunu göstermektedir.

MiR 150, miR 127 ve miR 379 ile ilgili son bulgular da, yukarı regülasyonun dalak olgunlaşma süreçlerini etkilediğini göstermiştir. MiR 150 seviyeleri baskın olarak hem B hücrelerinde hem de T hücrelerinde mevcuttur ve onların öncülerinde değildir. Öte yandan, otoantikor üretimi ile ilişkili olan miR 15 aktiviteleridir. Başka bir düzenleyici miR 17, aynı transkriptten birkaç miRNA’yı kodlar, ayrıca BIM birikiminin tıkanması yoluyla pro- ve pre-B geçişini olumsuz etkilediğini gösterir. Bir başka protein, BMI 1 – bir yüzük parmağı yapısı, bir fare modelinde TH2’nin farklılaşmasını teşvik eder ve karşılığında GATA 3 proteinini her yerde bulunmaya karşı koruyarak transkripsiyon için stabilize eder.

Hücre Döngüsünün miRNA Düzenlenmesi

Keçilerin Bağışıklık Sisteminde miRNA DüzenlemesiÇok sayıda alıntı, T hücrelerinin hücre döngüsünün doğrudan miRNA profiliyle düzenlendiğini göstermektedir. Düzenleme, M’daki Cyclin T1 seviyeleri aracılığıyla ilişkili hücre döngüsü kontrol noktalarıdır. MiR 182’nin, yukarıda gösterildiği gibi, genelleştirilmiş transkripsiyonel regülatör, FoxO 1 ekspresyonu üzerinde işlev gördüğü belgelenmiştir. Bu kontrol, Cdk inhibitörü p27 Kip1 ile CD 4 T hücre genişlemesini düzenler ve FoxO 1 üzerinde negatif geri besleme miR 182 ile sağlanır, buda sinyaller IL 2’yi aktive eder. Bu indüksiyon, T H 1, T H 2, T H 17 ve naif CD 4 hücrelerinin genişlemesi ile sonuçlanır. In vitro ve in vivo çalışmalar, bir geribildirim döngüsünde miR 182’nin aşağı regülasyonunun CD 4 hücrelerinden yayılmanın durmasına neden olduğunu göstermiştir. Neredeyse tüm omurgalılar, bağışıklık sistemi kendini ince bir ince ayara, konukçu savunmasında olağanüstü esnek bir aygıta evrimleştirilmiştir.

Çeşitli miRNA’ların doğrudan rolünün yanı sıra, dolaylı düzenleme de bağışıklık sisteminde iyi bir şekilde yer almaktadır. Bu, miR 17 kümesinde miR 19a, miR 19b için görülür. Bu iki dizi, NF-B aktivitelerini bloke eden deübikitilasyon enzimi CYC D’yi kodlar. Ekspresyonu, Cyclin ve diğer büyüme faktörleriyle sonuçlanır. Helmint enfeksiyonunun ayırt edici özelliklerinden biri olan CD 4 T hücrelerinde evrensel bir azalma olduğuna dair yakın tarihli bir dokümantasyonda bildirilmiştir.

Kaynakça:
frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2020.578193/full
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6262310/

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku