Glial hücreler ilk kez on dokuzuncu yüzyılda Fransız hekim René Dutrochet’in 1824’te yumuşakça sinir sistemindeki büyükler arasında küçük kürecikleri tanımladığı zaman tespit edilmiştir. Bununla birlikte, Alman patolog Rudolph Virchow’un, merkezi sinir sisteminin bu tür bir bağ dokusunu tanımlamak için “nervekitt” terimini, yani sinir yapıştırıcısını icat ettiği 1856 yılına kadar beklenmesi gerekmiştir. Daha sonra Santiago Ramon y Cajal, Pio del Rio Hortega ve Otto Deiters deneyleriyle bu alana öncülük etmiş ve onlara eski Yunanca zamk anlamına gelen kelimeden türetilen “glia” adını vermişlerdir.
O zamanlar glia, nöronlar için tamamen işlevsiz bir yapıştırıcı olarak kabul edilmiştir. Bununla birlikte, 1990 ortalarından beri yapılan araştırmalar, glia’nın beyin dokusundaki glia – nöron oranı ile türlerin evrim durumu arasındaki korelasyonla gösterildiği gibi bilişsel işlevde özellikle önemli bir rol oynayabileceğini göstermiştir. Aslında, C. elegans, 0.18 glia-nöron oranına sahip 302 nörona karşı yalnızca 52 glial hücreye sahipken, tüm insan-yetişkin beyninin bire bir oranı ve bir oranı vardır. (serebral kortekste). Dahası, farklı insan kortikal bölgelerindeki gliya-nöron oranının makaklarla karşılaştırılması, insanlarda oranın önemli ölçüde arttığını göstermiştir.
CNS’de glia astrositleri, oligodendrositleri, mikroglia ve bunların ataları NG2 glia’yı içerir ve on yıllardır yapılan çalışmalar, beyin dokusu homeostazında belirli bir role sahip olduklarını göstermiştir. Özellikle, adı Yunancadan türetilen ve “yıldız benzeri hücre” anlamına gelen astrositler, merkezi sinir sisteminin aktif dinamik sinyal oyuncularıdır. Bunlar sinaptik aktivite ve plastisitenin, sinir ağının ve hücre dışı iyon dengesini ve nörotransmiter homeostazını kontrol eden bilişsel işlevlerin kilit düzenleyicileridir. Kan-beyin bariyerini oluşturan endotel hücrelerinin biyokimyasal desteği, sinir dokusuna besin sağlanması ve nörojenez ve beyin kablolarının düzenlenmesi gibi birçok işlevi yerine getirirler.
Astrositlerin disfonksiyonu böylelikle nöronal fonksiyonlarda büyük değişikliklere neden olabilir ve çeşitli beyin bozukluklarının patogenezine katkıda bulunur. Astrositler, sağlıklı beyindeki sinapsların oluşumu ve olgunlaşması, reseptör trafiği, iyonların ve enerji metabolitlerinin homeostazının kontrolü ve nörotransmiterlerin temizlenmesi gibi çeşitli temel fizyolojik süreçlere katılırlar. Astrositler ayrıca hücre dışı boşluk hacmini düzenler ve sinaptik plastisiteyi modüle eder. Nöronlar ve astrositler arasındaki dinamik çift yönlü sinyalleşme, deneysel hayvan modellerinde kapsamlı bir şekilde gösterilmiştir. Ancak, son zamanlarda Navarrete ve ark. insan beyin dokusundaki astrositin Ca2 + sergilediğini gösterdiuyarılabilirlik ve sinapslar tarafından salınan nörotransmiterlere yanıt verebilir.
Bununla birlikte dahası, morfolojik, genomik ve fonksiyonel çalışmalar, insan astrositlerinin kemirgen muadillerine kıyasla belirli özellikler gösterdiğini ortaya çıkarmıştır. Özellikle insan astrositleri, kalsiyum sinyallemesinde yer alan daha fazla protein eksprese eder ve kalsiyum dalgalarını murin astrositlere kıyasla daha yüksek hızda yayar. Bu gözlemler, insan astrositlerinin daha yüksek bilişsel işlevlerin şekillenmesinde önemli bir rol oynadığı ve beyin patolojisine önemli katkı sağladığı fikrine yol açmaktadır. Nitekim insan astrositlerinin fare beynine transplantasyonu, insan beyninin bilişsel yeteneklerinde insan astrositlerinin önemine işaret ederek, uzun vadeli kuvvetlendirme (LTP) ve öğrenme gibi daha yüksek bilişsel işlevlerde bir iyileşmeye yol açmaktadır.
Gerçekten de, Alzheimer, Nissl ve Fromman gibi birkaç nöropatolog, nörodejeneratif bozukluklarda glial bir rol oynasa da, 1990’ların ortalarına kadar, nöro-merkezli paradigma egemen oldu. Yine de artan kanıtlar, astroglial disfonksiyonun birçok nörolojik ve psikiyatrik bozukluğun patogenezine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Çeşitli nörolojik hastalıkların ortak bir özelliği reaktif astrogliozdur.
Reaktif Astroglioz
Reaktif astroglioz, tüm CNS yaralanması ve hastalığına yanıt olarak ortaya çıkan astrositlerde meydana gelen bir değişiklik yelpazesidir. Özetle, yaralı dokular, glial fibriller asidik protein (GFAP) ve vimentin gibi yapısal proteinlerin yukarı regülasyonunu ve astrositlerin hücre gövdesinin hipertrofisini ve lezyon çekirdeği etrafında uzayan ve bir dizi enflamatuar sinyaller salgılayan süreçleri gösterir. patolojik sonuçtur. Dahası, bazı hareketsiz astrositler hücre döngüsüne yeniden girer. Bununla birlikte, bu ayırt edici özellikler hastalığın ciddiyetine göre değişebilir ve içeriğe özgü bir şekilde hücreler arası ve hücre içi sinyal molekülleri tarafından düzenlenir.
Özellikle, genellikle CNS fokal lezyonlarından uzakta meydana gelen hafif veya orta dereceli astrogliozda, astrositik proliferasyon hemen hemen yoktur ve astrosit organizasyonunu ayrı ayrı alanlara değiştirmeyen hücre gövdesi ve süreç hipertrofisi ile birlikte artan GFAP ekspresyonu değişkendir. Dahası, orta derecede astroglioz ayrıca bakır-çinko süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz veya metalotiyonin, indüklenebilir nitrik oksit sentaz ekspresyonu ve tümör nekroz faktörü ve interlökinler ve interferonlar dahil olmak üzere trofik faktörlerin ve sitokinlerin salınmasıyla sonuçlanır. Ayrıca, hafif veya orta formlarda, ilk tetikleyici hakaret kaldırılırsa, reaktif astroglioz geri dönebilir ve hücreler sağlıklı dokuda gözlenene benzer bir duruma geri dönebilir
Diğer yandan, fokal lezyonların yakınında, şiddetli yaygın astroglioz, önemli ölçüde artmış astrositik proliferasyon ile karakterizedir. Astrositlerin proliferasyonunu tetikleyen moleküler faktörler tam olarak karakterize edilmemiştir,ancak bazı çalışmalar faktörlerin şöyle olduğunu belirtir. Epidermal büyüme faktörü, fibroblast büyüme faktörü, endotelin 1, ATP, lipopolisakkarit ve nitrik okside önemli bir rol atfetmektedir Astrositik proliferasyon, komşu astrositik süreçlerin tek tek astrosit alanlarının bozulması ve bunun sonucunda kompakt bir glial skar oluşumuyla örtüşmesine neden olur.
Reaktif astrogliozun ayırt edici özelliğini temsil eden bu tür skar, astrositin beyin dokusunun farklı hücre tipleri ile etkileşiminden kaynaklanmaktadır ve nekroz, tümörler, kronik nörodejenerasyon, enfeksiyon veya inflamatuar infiltrasyon fenomeni ile karakterizedir.. Bu yapısal değişiklikler geri döndürülemez ve tetikleyici hakaretin çözülmesinden sonra da devam eder. Daha da önemlisi, olgun glial yaralar, çevredeki sağlıklı dokuyu yakındaki yoğun iltihap alanlarından korumak için iltihaplı hücrelere engel görevi görür.
Reaktif astrositler ayrıca eksitotoksik glutamat alarak, oksidatif strese karşı glutatyon üreterek, amiloid-beta peptitlerini bozarak, hücre dışı boşluk hacmini ve iyon dengesini düzenleyerek, kan-beyin bariyer onarımını kolaylaştırarak ve CNS inflamasyonunu düzenleyerek CNS hücrelerini ve dokuyu koruyabilir. Yine de artan kanıtlar, reaktif astrositlerin CNS fizyopatolojisine katkıda bulunabileceğini veya bunun birincil kaynağı olabileceğini göstermektedir. Glial skarlardaki reaktif astrositler, akson rejenerasyonunu engelleyen kolajen ve sülfat proteoglikanları gerçekten sentezleyebilir.
Nörolojik Hastalık Araştırmalarında Yeni Araçlar Astrositler
Otto Deiters tarafından fare beyni üzerine yapılan çalışmalar sayesinde, 1865’ten beri olgun memeli astrositlerinin kendine özgü morfolojisi gözlenmiş olsa da, geleneksel olarak astrositler homojen bir hücre grubu olarak incelenmiştir. Glial hücrelerin ayrıntılı bir morfolojik çalışması 1872’de Camillo Golgi ve Ramon y Cajal’dan geldi ve siyah boyama reaksiyonu aracılığıyla bağımsız olarak iki farklı astrosit türü gözlemledi: protoplazmik ve fibröz astrositler. Bununla birlikte, uzun bir süre, astrositler, nörolojik çalışmalar için hedef olarak çok az ilgi gördüler veya hiç düşünülmedi, çünkü nöro-merkezli paradigma baskındır.
Yeni ve son bulgular, astrositlerin hem hasarlı nöronların yenilenmesini desteklemek hem de mevcut nöronları dejenerasyondan korumak için konumlandırıldığını gösterdi. Bu nedenle astrositler, tarihsel olarak patolojilerinde tamamen nöronal olarak görülen nörodejeneratif bozukluk için yeni terapötik araçların geliştirilmesinde önemli bir odağı temsil etmektedir. Son 5 yıl içinde, Astrositlerin indüklenmiş pluripotent kök hücrelerden (IPSC) türetilmesinde önemli ilerleme kaydedilmiştir. Araştırmacılar artık hastaların genetik geçmişini özetleyen, hastaya özgü astrositler üretebiliyorlar.
Sağlıklı astrositler elde edildikten ve karakterize edildikten sonra, ölmekte olan astrositlerin yerini almak veya mevcut nöronların hayatta kalmasını desteklemek için kullanılabilirler. Bu tür bir uygulama henüz insanlarda test edilmemiştir; ancak, büyüyen bir vücut varbu tedavilerin birçok nöronal hastalık için yararlı olacağını gösteren in vitro ve in vivo kanıtlar. Gerçekten de, bir amiyotrofik lateral skleroz (ALS) fare modelinde, araştırmacılar, insan (h) iPSC’den türetilmiş nöral progenitör hücrelerin doğrudan transplantasyonunun hayvanın ömrünü uzattığını göstermişlerdir.
Bu deneylerde, NPC’ler astrositlere farklılaştı ve daha önce ALS’de hücre hayatta kalması ve proliferasyonu için önemli olduğu gösterilen AKT’ye bağlı hücre içi sinyallemenin aktivasyonunu indükleyen vasküler endotelyal büyüme faktörünün (VEGF) yukarı regülasyonunu sergilemiştir. Yazarlar ayrıca, glukoz taşıyıcılarının normal ekspresyonu ile progenitör türevi astrositlerin kullanılmasının bu modelde glukoz homeostazını geri getirebileceğini varsaymıştır. Dahası, bu çok yönlü insan astrositleri, hem hedefe dayalı hem de fenotipik yüksek verimli ilaç tarama araştırma çalışmalarında tek başına veya nöronlarla birlikte kültür halinde kullanılabilir, bu da nörodejeneratif bozuklukların tedavisinde yararlı yeni terapötik araçların keşfini teşvik eder.
On yıllardır, nörodejeneratif bozuklukların terapötik gelişimi sadece hastalıklı nöronlara odaklanmıştır. Astrositlerin, merkezi sinir sistemi fizyolojisindeki ve çeşitli nörodejeneratif hastalıkların patogenezindeki önemli rolü nedeniyle, nöro-merkezli paradigmayı izleyen geleneksel ilaç geliştirme stratejisinin etkili tedaviler üretmemiş olması şaşırtıcı değildir. Hem nöronal hem de astrositik dejenerasyonu hedefleyen tedavileri tamamlayan ve birleştiren yeni ilaçların geliştirilmesi, gelecekte nörodejeneratif hastalıklar için terapötik gelişimin başarısını artırmak için yeni bir yön sağlayabilir. Nörosentrik bir bakış açısından ilaç keşfi için hastalık modellerinde astrositleri içeren bir bakış açısına geçiş, nörodejeneratif hastalıkları tedavi etmek için ilaç geliştirme stratejilerinin yenilenmesinde kritik bir adımdır.
Kaynakça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4448607/#:~:text=Astrocytes%20play%20a%20critical%20role,in%20Chung%20and%20Barres%202012).
https://iubmb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/iub.1223
https://www.intechopen.com/books/astrocyte-physiology-and-pathology/introductory-chapter-the-importance-of-astrocytes-in-the-research-of-cns-diseases
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu