Adacık hücreleri olarak da bilinen Langerhans Adacıkları, pankreas içinde (karaciğer altında ve midenin arkasında) bulunan endokrin bir dokudur. Daha sonra ilgili hedef bölgelerine taşınmak üzere kan dolaşımına salınan farklı hormonlar üretebilen çeşitli hücrelerden oluşur. Ana hücre gruplarından biri bu hücreler, hayvanlarda insülin olarak bilinen bir peptit hormonunun üretilmesi, depolanması ve salınmasında merkezi bir rol oynar. Langerhans adacıklarında bulunan diğer hücreler şunları içerir:
• Alfa hücreleri. Glukagon üretiminde görev alır
• Pankreas polipeptid hücreleri (PP hücreleri):Pankreas polipeptidi üretir
• Delta hücreleri: Somatostatin üretiminde yer alır
• Episilon hücreleri: Ghrelin (bağırsak hormonu) üretiminde yer alır
Beta, Langerhans adacıklarındaki toplam hücrelerin yüzde 64 ila 80’ini oluştururken, Langerhans adacıkları tüm pankreasın yaklaşık %1’ini oluşturur.
Langerhans Adacıkları Histoloji
Langerhans adacıklarındaki farklı hücre tiplerini tanımlamak ve ayırt etmek için bir takım teknikler kullanılmıştır. Bu teknikler şu şekildedir;
• Krom Hematoksilen-floksin Yöntemi
• Aldehit Fuchsin Yöntemi
• Barrnett ve Seligman Tekniği
• Çinko ve Kobalt Teknikleri
Gomori’nin Kromik Hematoksilen-Ponceau Boyama Tekniği
Mevcut birkaç teknik olsa da, bu tekniğin en büyük avantajlarından biri, Beta hücrelerini Langerhans Adacıklarındaki diğer hücre türlerinden net bir şekilde ayırt etmeyi mümkün kılmasıdır. Bu teknik için bir tavşan veya sıçandan alınan bir numune kullanılabilir. Numuneden bir kesit önce yaklaşık 2 dakika potasyum permanganat ile işlenir (Gomori’nin formülünden potasyum permanganat). Kesit akan bir musluk suyunda 1 dakika kadar yıkandıktan sonra, 1 dakika kadar %5 potasyum meta-bisülfit içeren ağartma bölümüne alınır. Akan musluk suyunda 5 dakika yıkandıktan sonra, kesiti kromik hematoksilen kullanarak boyanır ve ortam oda sıcaklığında 30 dakika (52-65 °C’de yaklaşık 10 dakika )olmalıdır. Durulama bölümü %95 alkolde ve renk tamamen gidene kadar devam edilmelidir.
Ayırt etmek için yüzde 95 alkol içinde %1 reaktif HCL çözeltisine daldırılan numune 1 dakika kadar bekletilmeli ve kesit5-10 dakika arsında musluk suyu altında yıkanmalıdır. Kesit ponceau-fuchsin kullanarak 15 ila 45 dakikalık bir işlemle boyandıktan sonra, %1 asetik asit ile durulanmalıdır. %1 fosfomolibdik asit içine daldırıldıktan sonra ayırt etmek için 5 ila 30 dakika beklenmeli ve kesit iki kez %1 asetik asit ile 1 dakikalık işlemle durulanmalıdır. Sonrasında mikroskop altında gözlemlemek için kesit kurutulmalı ve monte edilmelidir.
Mikroskop altında bakıldığında, Alfa adacık hücreleri koyu kırmızı renkte görünürken Beta hücreleri koyu mavi veya siyah görünür. Beta hücrelerinin granülleri çeliği maviden siyaha boyar. Burada, mitokondrinin renginin soluk kırmızı olduğu (sitoplazmanın soluk gri olduğu) göz önüne alındığında, Beta hücreleri içindeki soluk kırmızı noktaları belirlemek de mümkündür.
Diğer hücreler için sonuçları ise delta hücrelerinin sitoplazması gri ila gri-turuncu renkte olacaktır. · Delta hücrelerinin mitokondrileri soluk ila turuncu-kırmızı renkte görünecektir ve delta hücrelerinin granülleri koyu mavi boyanır.
Langerhans Adacıkları Genel Özellikleri
Langerhans Adaları, kişinin yaşına veya hayvanın türüne bağlı olarak 50 ila 300 mikrometre boyutundadır. Belirtildiği gibi, Beta hücreleri bu dokudaki en yaygın hücrelerdir ve tüm hücrelerin yaklaşık %70’ini oluşturur. Mikroskop altında (güçlü büyütme altında) bakıldığında , genellikle Alfa hücreleri ve diğer adacık hücreleri türleri ile çevrilidirler. Alfa ve Delta hücrelere kıyasla Beta hücreleri genellikle daha küçüktür. Hepsinin çeşitli hücre dışı materyaller ve boşluk bağlantıları yoluyla birbirleriyle iletişim kurdukları gösterilmiştir. Bu, bir hücre tipi tarafından üretilen ürünlerin diğer hücrelerin aktivitesini/yanıtını etkilemesine izin verir.
Diğer hücrelerle çevrili, Alfa hücreleri en bol olanıdır, Beta hücreleri birbirine yakın kümelenmiştir. Bir tarama ve transmisyon elektron mikroskobu kullanılarak, yaklaşık 10 mikron çapında, yuvarlak veya oval şekilli oldukları belirlenmiştir. Fareleri içeren bazı çalışmalarda, beta hücrelerinin bir kümede birbirine yakın paketlenmelerine izin veren kesik piramitlere benzediği gösterilmiştir. Diğer hücreler gibi, Beta hücreleri de ribozomlar ve mitokondri dahil olmak üzere bir dizi önemli organel içerir. İnsülin granülleri de yaygındır, elektron mikroskobu altında görülebilir ve yaklaşık 300 nanometre çapındadır. Her Beta hücresinde tahmini 10.000 insülin granülü vardır.
Langerhans Adacıkları Fonksiyonlar
Langerhans adacıklarının bazı fonksiyonları vardır ve temel fonksiyonları arasında şunlar bulunur;
İnsülin sentezi
Langerhans adacıklarının beta hücreleri öncelikle insülin üretiminde yer alır. Hayvanlarda bu, şeker alımını etkilemek için kan dolaşımına salınan önemli bir hormondur (böylece kandaki şeker seviyesini düşürür). Langerhans Adacıklarında, Alfa hücreleri glukagon üretiminde yer alır; karaciğerde glikojenin glikoza dönüşümünü etkileyerek kan şekerini yükselten hormondur. Normal şartlar altında kan şekeri seviyesi 80 ile 120 mg/dl arasındadır. Vücutta bunun üzerindeki kan şekeri seviyesi hiperglisemi olarak bilinir ve diyabetle ilgili bir takım semptomlara neden olabilir.
Beta adacık hücrelerinde insülin sentezi ribozomda başlar. Burada, mRNA’dan gelen bilgiler, kaba endoplazmik retikulumda preproinsülin üretmek için ribozomlar tarafından çevrilir. Bu molekül (pre-proinsülin) daha sonra proinsülin üretmek için endoplazmik retikulumda bir peptidaz enzimi tarafından parçalanır. Endoplazmik retikulumdan proinsülin, paketleme için Golgi gövdesine taşınır (sekretuar veziküller/granüller halinde). Veziküller içinde proinsülin yeniden insülin ve C-peptid’e bölünür.
Karaciğer Hücrelerinde İnsülin
Beta hücrelerine kandan giren glikoz, glikolize ve Kleb döngüsüne girerek mitokondride ATP enerjisi üretmek için kullanılan NADH ve FADH2’yi üretir. ATP, Beta hücresinin zarındaki potasyum kanalına bağlanır ve kapanmasına neden olur Sonuç olarak, hücre içinde, zar potansiyelinin yüksek oranda pozitif yüklü olmasına neden olan bir potasyum iyonu birikimi vardır. Bu, kalsiyum kanallarının açılmasını ve kalsiyum iyonlarının hücreye girmesini sağlar.
Hücrede kalsiyum, insülin depolayan keseciklerin zarının hücre zarıyla kaynaşmasına neden olarak insülinin kana salınmasını sağlar. İnsülin kandan karaciğere taşınır ve burada glikozun glikojene dönüşümünü uyarır. Karaciğerde insülin, karaciğer hücrelerinin yüzeyinde bulunan tirozin kinaz reseptörlerine bağlanır. Bu, PI3K ve AKT üretimi ile sonuçlanır. Glikoz, GLUT2 (glikoz taşıyıcı) yoluyla karaciğer hücrelerine girdiğinde, iki enzimin eylemleri yoluyla glikojene dönüştürülür ve bu süreç glikojenez olarak bilinir. İnsülin, glikolitik enzimlerin aktivitelerini etkileyerek karaciğerde glikozun piruvata dönüşümünü de uyarır. Piruvat daha sonra glikolizden geçer ve sonuçta ATP üretimi ile sonuçlanır.
Kas Hücrelerinde İnsülin
İnsülin ayrıca kandan tirozin kinaz reseptörlerine bağlandığı kas hücrelerine hareket eder. Karaciğer hücrelerinde olduğu gibi, insülin de Fosfoinositid 3-kinaz ve Protein kinaz B (PI3K/AKT) üretimini aktive eder. Buna karşılık, bu proteinler daha aktif hale gelmek ve daha fazla glikoz molekülü almak için GLUT4’ü (insüline bağımlı bir glikoz taşıyıcısı) aktive eder. Bu hücrelerde, iki protein (PI3K/AKT), glikozun önce piruvata dönüştürüldüğü ve daha sonra ATP üretmek için kullanıldığı glikoliz yeniden uyarır. PI3K/AKT ayrıca protein sentezi için amino asit kanallarından daha fazla amino asit alımını uyarır (amino asitler protein yapmak için kullanılır). Kas hücrelerinde insülin, PI3K/AKT’nin eylemleri yoluyla glikozun glikojene dönüşümünü de uyarır.
Yağ Dokusu Hücrelerinde İnsülin
Yağ dokusunda insülin ayrıca hücre reseptörlerine bağlanır ve PI3K/AKT üretimini uyarır. Kas hücrelerinde olduğu gibi, PI3K/AKT, GLUT4 taşıyıcılarını aktive ederek onların hiperaktif hale gelmesine neden olur. Bu, yağ hücrelerine glikoz alımının artmasına neden olur. Burada glikoz, Dihidroksiaseton fosfat ve Gliseraldehit 3-fosfata parçalanır ve bunlar daha sonra sırasıyla gliserol ve yağ asitlerine dönüştürülür (PI3K/AKT’nin etkisi altında). İki molekül daha sonra triaçilgliserid (TAG) üretmek için birleştirilir. Bu süreç lipogenez olarak bilinir.
Karaciğerde, kaslarda ve yağ dokusunda insülin, kandan şeker/glikoz (ve amino asitler) alımını teşvik eder, böylece depolanabilen diğer moleküllere (ATP, TAG, glikojen vb.) dönüştürülebilir. Bunu yaparken, normale dönmesini sağlamak için kandaki şeker seviyesi düşürülür. Bununla birlikte, düşük kan şekeri durumunda, bu moleküllerin glikoza dönüşümünü uyarmak için Alfa hücreleri tarafından glukagon salınır.
Beta Adacık Hücrelerinin Diğer İşlevleri
Beta hücreleri öncelikle kan şekeri seviyelerini düzenlemek için insülin üretiminde yer alırken, aynı zamanda bir dizi başka temel molekülün üretiminde de rol oynarlar. Bu işlevler şunları içerir:
C-peptid
Adından da anlaşılacağı gibi, C-peptid bir peptittir (kısa bir amino asit zinciri). 31 amino asitten oluşur ve insülin üretiminin ürünüdür. C-peptidin oluşması için, halen aktif olmayan proinsülin, proteolitik etki yoluyla (C-peptidi serbest bırakmak için) iki noktada kesilir. Diğer iki kısım (iç disülfid bağları içeren) bir araya gelerek aktif bir insülin hormonu oluşturur. C-peptidin insülinden daha uzun bir ömre sahip olduğu gösterilmiş olmasına rağmen (3 ila 4 kat daha uzun), eşit miktarlarda üretilir (insülin ile eşmolar miktarlarda).
Peptit, insülin ile aynı zamanda ve eşit miktarlarda üretildiğinden, Beta hücrelerinin canlılığını ve kan şekeri seviyesini belirlemek için yaygın olarak kullanılır. Ayrıca, genellikle idrarda şeker/glikoz varlığını test etmek için kullanılır. Sağlık hizmeti sağlayıcılarını kandaki şeker düzeyi hakkında bilgilendirebildiğinden, C-peptid testleri ayrıca tip 1 (çok az insülin/C-peptid ile karakterizedir) ve tip 2 diyabet (vücudun insülini yetersiz kullanır).
Amilin
Adacık amiloid polipeptidi (IAPP) olarak da bilinen amilin, Beta hücreleri tarafından üretilen bir peptit hormonudur (37 amino asitten oluşur). İnsülin gibi, amilin de artan kan şekeri seviyelerine yanıt olarak salgılanır. İnsülin içinde birlikte salgılanmasına rağmen, çalışmalar bu hormonun daha düşük miktarlarda olduğunu göstermiştir (insülin: amilin oranı – 100:1). Beta hücrelerinden salındığı göz önüne alındığında, normalde tip 1 diyabetli kişilerde yoktur (Beta hücreleri yok edilir veya işlevsel değildir). Bununla birlikte, düzgün işleyen beta hücrelerine sahip kişilerde, amilin üretimi glukagon salınımını bloke eder ve bu da kan şekeri/glikoz seviyesini düşürür. Glukagonu inhibe ederek, glikojen glikoza dönüştürülemez.
Bu nedenle kan şekeri seviyesi yükselmez. Bir dizi çalışmaya dayanarak, amilin’in ayrıca gastrointestinal sistemin hareketliliğini azalttığı da gösterilmiştir. Bu nedenle hormon, gıda alımını engelleyerek vücut ağırlığını yönetmeye yardımcı olmak için sıklıkla periferik olarak uygulanır. Farelere ve sıçanlara yüksek dozda amilin verildiği bir çalışmada, araştırmacılar, hormonun enjekte edilmediği durumlara kıyasla, yiyeceklerin yalnızca küçük bir bölümünü yediklerini fark ettiler.
GABA
GABA (γ aminobütirik asit), Beta adacık hücreleri tarafından da üretilen bir nörotransmiterdir. Bu molekülün Beta hücreleri tarafından üretilmesi ve salınması, hücre dışı glutaminden etkilenir. Bir kez salgılandığında, amino asit alfa hücrelerinin GABA Areseptörlerine bağlanır ve sonuç olarak glukagon salgılanmasını bastırır. GABA A reseptörleri iyonotropik reseptörlerdir. GABA amino asidi bu reseptörlere bağlandığında, ilgili klor kanallarının açılmasına ve klor iyonlarının (negatif yüklü klor iyonları) hücreye girmesine neden olur.
Hücreye giren negatif yüklü klorür iyonları ile hücre zarının aksiyon potansiyelini polarize ederek hücrenin aksiyon potansiyeli ateşlemesini engellerler. Bu nedenle Alfa hücrelerinin, aksi takdirde kan şekerini yükseltecek olan glukagon salgılaması engellenir. Beta hücrelerinin de GABA A reseptörlerini ifade ettiği gösterilmiştir. Sonuç olarak, hücrelerin amino asidi serbest bırakarak kendi hareketlerini etkileyebileceği bir otokrin GABA sinyal sistemi oluşur.
Beta adacık hücreleri ayrıca yüksek bir çinko konsantrasyonuna sahiptir. Normalde çinko, taşıyıcı 8 olarak bilinen bir çinko taşıyıcı aracılığıyla alınır. Beta hücrelerinde çinkonun, insülinin üretimi, depolanması ve salınmasında önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Çinko taşıyıcı ile ilişkili genlerdeki değişiklikler tip 2 diyabete neden olabilir.
Kaynakça:
https://hpspreview.wiscweb.wisc.edu/wp-content/uploads/sites/366/2019/04/Stains-and-Islets-of-Langerhans.pdf
https://courses.lumenlearning.com/boundless-ap/chapter/the-pancreas/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu