Alzheimer hastalığı (AD), yirmi birinci yüzyılın en büyük sağlık bakımı sorunlarından birini temsil etmektedir. Şu anda dünya çapında 60 yaşın üzerindeki yaklaşık 50 milyon kişiye AD teşhisi konmuştur ve öngörülen rakamın 2050’de 130 milyon olacağı tahmin edilmektedir.
AD’nin ana patolojisi, anormal tau protein fosforilasyonu ile bağlantılı nörofibriler yumakların hücre içi birikimini ve amiloid-beta (Ap) plaklarının hücre dışı birikimini içerir. Bu tür değişiklikler, semptomun ortaya çıkmasından birkaç yıl önce bile mevcut olabilir. Ancak son yıllarda bazı diğer faktörlerin hem patojenik olabileceği hem de hastalığın ilerlemesinde rol oynayabileceğine dair kanıtlar birikmiştir. Diğerlerinin yanı sıra düzensiz glikojen sentaz kinaz-3 (GSK-3) aktivitesi, mitokondriyal disfonksiyon, inflamasyon ve oksidatif stresi içerirler.
Son yirmi yılda, duygu durum bozukluklarında bu iyonun önemli mekanizmaları olarak lityumun nöroprotektif etkilerine dair kanıtlar birikmiştir. Bu etkiler, lityumla tedavi edilen deneklerde serebral gri madde hacmindeki bir artışla ve ayrıca lityumun AD’de işleyen bazı patojenik mekanizmalar üzerindeki olası etkisiyle de ilgilidir. AD patogenezi ve tedavisi ile ilgili olabilecek bu tür lityum nörobiyolojik mekanizmaları, lityumu bu hastalıkta terapötik bir ilaç olarak kullanılmaya aday yapar.
Son on yılda, lityum kullanımı ile demans arasında negatif bir ilişki, içme suyundaki lityum konsantrasyonuyla ilgili çalışmalarda dahil olmak üzere çoğu epidemiyolojik çalışmada gösterilmiştir. Bipolar hastalardaki 
lityumun nöroprotektif etkisi, Moore ve ark. 2000 yılında başlayan nörogörüntüleme çalışmalarına yansımıştır. Lancet’e yazdığı bir araştırma mektubunda, insan beynindeki gri maddede lityum kaynaklı bir artış olduğunu öne sürmektedir. O zamandan beri bu konuyla ilgili birçok araştırma yayınlanmaktadır. Prefrontal korteks, anterior singulat ve hipokampus, beyin yapılarının en sık kısa veya uzun süreli lityum tedavisinden etkilendiğini göstermektedir. Bu konudaki kesitsel ve ileriye dönük çalışmaların sonuçları yakın zamanda Hajek ve Weiner tarafından gözden geçirilmiştir.
Kesitsel çalışmalar arasında en sık bildirilen patern, halihazırda lityum ile tedavi edilen hastalarda, halihazırda lityum kullanmayanlara kıyasla daha büyük gri madde hacimleriydi. Lityum tedavisi ile daha yüksek gri cevher hacmi arasındaki ilişki, duygu durum durumu ve tanısal alt tipten bağımsız olarak bildirilmiştir. Araştırmalar, lityum alan bipolar hastaların, lityum olmayan hastalara göre daha büyük hipokampal hacimlere sahip olduğunu ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.
İleriye dönük bir çalışmada Monkul ve ark. 4 hafta süreyle terapötik dozlarda lityum alan sağlıklı kişilerde voksel bazlı bir morfometri analizi yapmışlardır. Sol ve sağ dorsolateral prefrontal kortekslerde ve sol ön singulat bölgesinde gri maddede önemli bir artış bulmuşlardır. Yücel vd. 2 aya kadar ve 2-4 yıl boyunca lityum alan BB hastalarında her iki grupta da hipokampal hacimde bilateral artış gösteren nörogörüntüleme çalışması yapmışlardır. Moore vd. 4 haftalık lityum uygulamasından sonra depresif bipolar deneklerin prefrontal korteksindeki toplam gri madde hacmindeki artışın sadece lityuma yanıt verenlerde anlamlı olduğunu bulduklarından 9 yıl önce yayınladıkları sonuçlarını genişletmişlerdir.
Bipolar bozukluk hastalarına verilen lityumu valproat, karbamazepin ve antipsikotiklerle karşılaştırmak için nörogörüntüleme çalışmaları da yapılmıştır. Lyoo ve ark. lityum veya valproat ile tedavi edilen 22 BH hastasını da içeren, gri cevher lityum grubunda arttı, maksimum etki 10-12. Haftalarda hala 16 haftalık tedavide belirgindir. Böyle bir artış aynı zamanda pozitif klinik yanıt ile ilişkilendirilmiştir. Öte yandan, valproat alan hastalar gri cevher hacminde önemli bir değişiklik göstermemiştir.
Germana vd. lityum, valproat, karbamazepin veya antipsikotiklerle uzun süreli profilaktik tedavi gören 74 remisyonlu bipolar hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, bazı beyin yapılarında (sağ subgenual anterior singulat girus, sol postentral girus, hipokampus) gri madde hacminin / amigdala kompleksi ve insula) lityum alan hastalarda diğer tüm farmakolojik tedavilerden daha yüksekti.
Bu nedenle, lityum uygulamasının hem sağlıklı deneklerde hem de BH’li hastalarda beyin gri cevher hacminde bir artışa yol açabileceğini gösteren makul kanıt vardır, bu da klinik düzeyde nöroprotektif etkisiyle ilişkilendirilebilir. Bunun yinelenen doğruluğu, herhangi bir ruh hali dengeleyici ilaç için gösterilmemiştir. Artışın mekanizması net değil. MRG değişiklikleri muhtemelen lityumun doku suyu veya manyetik özellikler üzerindeki etkisiyle ilgili değildir. Manyetik rezonans spektroskopisi çalışmaları, lityum tedavisi ile nöronlarda lokalize olan artan N-asetil aspartat arasındaki ilişkiyi gösterdiğinden, bu, lityumun nöronlar üzerinde bir etkisi olduğunu ve nöron, dendritik arborizasyon veya nötrofil sayısında bir artışı içerebileceğini düşündürebilir.
Lityumun AD’deki olası hastalığı modifiye edici tedavisi ile ilgili olabilecek nörotrofik ve nöroprotektif etkisinde birkaç biyokimyasal hedef yer almıştır. En önemlileri arasında nörotrofinlerin artmış ekspresyonu [esas olarak beyinden türetilmiş nörotrofik faktör (BDNF)], glikojen sentaz kinaz-3’ün (GSK-3) inhibisyonu, fosfatidilinositid (PI) kademesinin modülasyonu, protein kinaz C’nin inhibisyonu yer alır. (PKC) ve B hücreli lenfoma 2 (Bcl-2) ekspresyonunun artması. Bu tür etkilerin bir sonucu olarak lityum, yetişkin beyninde nörogenezi teşvik ederek ve hücre ölümü (apoptoz) kaskadlarını inhibe ederek hücre sağkalımını arttırır.
BDNF, sinir büyüme faktörü (NGF) ve nörotrofin-3 (NT-3), NT-4, NT-5 ve NT-6 ile birlikte nörotrofin ailesine aittir. Bu nörotrofinler, nöronların hayatta kalması ve işlevi için önemli bir rol oynar. BDNF, çeşitli nörotransmiterlerin, örneğin glutamat, gama-aminobütirik asit, dopamin ve serotonin aktivitesini düzenler. Deneysel çalışmalar, lityumun BDNF sistemini güçlendirdiğini gösterdi. Klinik çalışmalarda lityum tedavisi, BDNF’nin kan düzeyini yükseltir.
GSK-3, diğerlerinin yanı sıra hücre apoptozunu da içeren bir dizi hücresel işlemi modüle eder ve GSK-3’ün inhibisyonu, bir antiapoptotik etki ile sonuçlanır. GSK-3 aynı zamanda amiloid öncü proteinin metabolizmasında ve AD’deki ana patolojik süreç olan tau proteininin fosforilasyonunda anahtar bir enzimdir. Lityum, GSK-3 aktivitesini inhibe eder ve bunun için kanıtlar, çeşitli deneysel modeller kullanılarak son yirmi yılda birikmiştir.
Bu nedenle, GSK-3 lityumun en önemli terapötik hedeflerinden biri olarak düşünülebilir ve bu iyonun GSK-3 inhibisyonu duygudurum bozukluklarında terapötik etkisinin temel bir mekanizmasını oluşturabilir. Deneysel çalışmalarda, sıçan nöronlarının kültürleri kullanılarak lityumun GSK-3 mRNA’yı azalttığı gösterilmiştir. Nörofibriler patolojiye sahip mutant tau transgenik farelerde, lityum nörofibriler yumakların ilerlemesini geciktirir ve AD’nin yetişkin başlangıç modeli olan Drosophila sineğinde lityum amiloid-beta patolojisini hafifletir. Her iki etkinin de GSK-3’ün lityum inhibisyonu ile elde edildiği düşünülmektedir. Lityum ile GSK-3 inhibisyonu hakkında, bu iyonun otofaji regülasyonu üzerindeki etkisi de belirtilmelidir; bunun sinyal yolu, rapamisinin memeli hedefi (mTOR) ile ilişkilidir.
PI yolu, birden fazla nörotransmiterin hareketiyle bağlantılı sinyal iletim mekanizmalarında rol oynar. Lityum, duygudurum bozukluklarında temel bir terapötik mekanizma olarak lityum etkisinin inositol tükenmesi hipoteziyle sonuçlanan bu yolu önemli ölçüde etkiler. Lityum, inositol monofosfatazı (IMPase) ve PI yolağının diğer birçok fazını inhibe eder. Lityumun PI yolu üzerindeki etkisi ayrıca mTOR’dan bağımsız yolla otofajinin güçlendirilmesi ile bağlantılıdır.
Protein kinaz C (PKC), PI yolu ile ilişkili bir enzimdir ve birçok nörotransmiterin ve diğer hücresel mekanizmaların hareketinde rol oynar. Lityumun, hücre içi sinyallemenin düzenlenmesine ve nöroplastisitenin artmasına katkıda bulunabilen PKC aktivitesini inhibe ettiği bulunmuştur.
Bcl-2, apoptozu inhibe ederek diğerlerinin yanı sıra hücresel esneklik ve plastisitede önemli bir rol oynayan bir proteindir. Deneysel çalışmalar, beyinde lityum tedavisi ile Bcl-2’nin arttığını göstermiştir. Bcl-2 ile ilişkili atanojenin (torba-1) ekspresyonunun lityum ile arttırılması, glukokortikoid reseptör nükleer translokasyonunu hafifleterek antiapoptotik etkiyi artırır.
Morris ve Berk mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkiler, kalsiyum homeostazı, inflamasyon, mikroglial aktivasyon, glutamat eksitotoksisite ve oksidatif stres gibi AD tedavisinde önemli olabilecek bazı ek lityum etki mekanizmalarını önermişlerdir. Bu işlemlerin çoğu, yukarıda açıklanan mekanizmalarla bağlantılıdır.
Lityum, insan beyin dokusunda mitokondriyal performansta önemli bir artışa neden olur, bu etkinin ana faktörleri GSK-3’ün inhibisyonu ve mTOR’un aktivasyonudur. Bu katyon aynı zamanda beyin mitokondrisini kalsiyum akışının zararlı etkilerine karşı duyarsızlaştırır ve mitokondriyal Bcl-2 seviyelerini yükseltir. Mikroglia’nın kronik aktivasyonu ile birlikte periferik ve nöro-inflamasyon AD’nin gelişiminde önemli bir unsur oluşturduğundan, lityumun proinflamatuar yanıtta yer alan çeşitli yönleri iyileştirebileceğine dair kanıtlar vardır.
Bunlar, mikroglia tarafından tümör nekroz faktörü-alfa ve interlökin-1 beta oluşumunu içerir ve bu etki GSK-3’ün inhibisyonu yoluyla elde edilir. Lityum ayrıca kronik mikroglial aktivasyonun bir sonucu olan glutamat nörotoksisitesinin gelişmesine karşı koruyucu bir etki gösterir ve bu etki BDNF’nin yukarı regülasyonundan kaynaklanmaktadır. Klinik koşullarda lityum uygulaması, katalaz ve süperoksit dismutaz gibi oksidatif stres belirteçlerinde bir azalmaya neden olur.
Kaynakça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063497/#:~:text=In%20experimental%20and%20clinical%20models,regulation%20of%20mitochondrial%20function%2C%20and
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29400298/
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cn5000309
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu