Lökotrienler, immün tepkisini güçlü bir şekilde aktive eden kimyasal aracı maddelerdir. Bu moleküller arakidonik asidin parçalanmasından oluşur ve çeşitli enflamatuar kimyasallar için bir öncü görevi gören hücre zarlarının bir yağ asidi bileşenidir. Daha spesifik olarak, 5-lipoksijenaz (5-LOX) enzimi, arakidonik asidi beyaz kan hücrelerinde lökotrien A4’e (LTA4) dönüştürür. Hücrede mevcut olan enzimlere bağlı olarak, LTA4 daha sonra iki ana lökotrien tipine dönüştürülür:
• Lökotrien B4 (LTB4): Bu tip, LTA4H (nötrofiller ve monositler ) enzimine sahip immün hücrelerde oluşur. Temel işlevi iltihabı teşvik etmektir ve belirli dokularda inflamatuar hücrelerin üretimini aktive etmek ve molekül alımından sorumludur.
• Sisteinil lökotrienleri (CysLT): LTC4 Sentaz enzimine sahip immün hücrelerde (mast hücreleri ve eozinofiller), LTA4 lökotrien C4’e dönüşür. Hücreler dışında, lökotrien C4 lökotrien D4 ve E4’e dönüştürülür. Bu tip lökotrienler, solunum yolu kaslarını sıkar ve alerjik reaksiyonlar sırasında fazla mukus üretir.
Lökotrien Üretimi
Enflamasyon veya doku yaralanması sırasında, araşidonik asit cPLA2 enzimi tarafından hücre zarlarından salınır. Serbest araşidonik asit daha sonra lökotrienlerin veya prostaglandinlerin üretimi için parçalanabilir. Lipoksijenaz yolunda (LOX), 5-lipoksijenaz (5-LOX) (diğer enzimlerle birlikte), araşidonik asidi iki lökotrien türüne dönüştürür, bu türler lökotrien B4 ve sisteinil lökotrien’dür.
Lökotrien B4’ün İşlevleri (LTB4)
Lökotrien B4, iltihaplanma ve bağışıklık savunması sırasında çeşitli işlevlere sahiptir. Bu işlevleri şu şekilde sıralayabiliriz:
Beyaz kan hücrelerinin göçünü teşvik eder: Lökotrien B4, beyaz kan hücrelerini, bu hücreler üzerindeki reseptörüne (BLT1) bağlayarak iltihaplanma ve yaralanma bölgelerine almaktadır. Enfeksiyonlara ve alerjik reaksiyonlara cevap olarak, immün hücreler (mast hücreleri) etkilenen bölgelere beyaz kan hücrelerini çeken lökotrienleri salgılar.
Antimikrobiyal savunmayı artırır: İnsan beyaz kan hücrelerinde lökotrien B4, güçlü antimikrobiyal etkileri olan moleküllerin üretimini uyarır. Bakterileri ve virüsleri temizlemenin yanı sıra, bu moleküller ayrıca lökotrien B4 üretimini arttırır. İnfluenza A virüsü ile enfekte olmuş farelerde, lökotrien B4, antimikrobiyal proteinlerin salınımını uyararak akciğerdeki virüs miktarını önemli ölçüde azaltmıştır. Benzer şekilde, 23 sağlıklı insan üzerinde yapılan klinik bir çalışmada, burundaki lökotrien B4’ün sprey uygulaması 4 saat sonra myeloperoksidaz (MPO) ve diğer antimikrobiyal proteinlerin üretimini arttırmıştır. Ek olarak, hücre bazlı çalışmalarda, lökotrien B4 tarafından aktive edilen beyaz kan hücreleri (nötrofiller) etkili bir şekilde birkaç virüsü öldürmüştür.
Bununla birlikte, HRV-16 virüsüyle enfekte olmuş 18 sağlıklı insanda yapılan başka bir klinik çalışma çalışmasında, lökotrien B4, 6 gün sonra soğuk algınlığı ve semptomlarını azaltmayı başaramamıştır. Lökotrien B4 ayrıca, fagositozu veya beyaz kan hücreleri tarafından bakteri ve diğer hastalığa neden olan mikroorganizmaların tutulmasını da artırabilir. Bunu, bu hücreler üzerindeki alıcısına bağlayarak ve işlemi başlatan hücresel sinyalleri aktive ederek yapmaktadır. Sırasıyla, aktive edilmiş immün hücreler, daha aktive edilmiş immün hücrelerle sonuçlanan lökotrien B4 üreten daha fazla hücre çekmektedir. Lökotrien B4 ayrıca fagositozun bloke edilmesinde başka bir yağ ileticisinin ( PGE2 ) etkisini de baskılar.
Enflamatuar yanıt sürelerinin belirler: PPARa, lökotrien B4 gibi, yağ asitlerinin ve türevlerinin parçalanmasında rol oynayan enzimlerin üretimini destekleyen bir proteindir. Lökotrien B4, PPARa’yı aktive ettiği için, bu proteinle etkileşimi, süresini azaltarak enflamatuar yanıtı kontrol eder.
Bağışıklık yanıtını aktive eder: Lökotrien B4, dendritik hücreler (yabancı maddeleri yakalayan ve sindiren beyaz kan hücreleri) üzerindeki reseptörüne (BLT1) bağlanır. Bu, Thl immünitesinin gelişimi için gerekli olan IL-12’nin artmış üretimine yol açmaktadır.
Sisteinil Lökotrienlerin İşlevleri (CysLT)
Sisteinil lökotrienleri (lökotrienler C4, D4 ve E4) çoğunlukla hava yollarını daraltma, mukus üretimini arttırma ve astım semptomlarını kötüleştiren akciğerlerde şişme ve iltihaplanmayı destekleme yetenekleri ile bilinir.
Beyaz kan hücrelerinin alınması: Lökotrien E4’ün solunması astımlı hastalarda 4 saat sonra solunum yollarının mukoza astarındaki beyaz kan hücrelerinin (eozinofiller ve nötrofiller) sayısını arttırdı. Hücre bazlı bir çalışmada, sitokinler IL-4 ve IL-13 , insan monositlerinde ve akciğer makrofajlarında) sisteinil lökotrien reseptörlerinin (CysLT1) üretimini arttırmıştır.
Sisteinil lökotrienler için reseptörler, saman nezlesi ve burun iltihabı hastalarının burun dokularından beyaz kan hücrelerinde (eozinofiller ve mast hücreleri) yüksek oranda konsantredir. Benzer şekilde, aspirin duyarlı kronik burun iltihabı (rinosinüzit) hastalarından beyaz kan hücrelerinde sisteinil lökotrien reseptörlerinin (CysLT1) üretimi artmıştır.
Tetikleme sitokin üretimi: Lökotrien D4 ve E4 , eozinofillerin IL-4 salınımını tetiklemektedir. Ve sisteinil reseptörlerini bloke eden moleküller (CysLT1) bu sitokin üretimini engellemektedir. Mast hücreleri, lökotrien C4 ve E4 stimülasyonuna cevap olarak IL-5 ve TNF-α dahil olmak üzere çeşitli sitokinleri salgılar. 
İmmün hücre taşınması ve fonksiyonu için gereklidir: Lökotrien C4 ve D4, sentezden sonra lökotrien C4’ü hücre dışına taşıyan bir proteine sahip olmayan farelerde dendritik hücrelerin (yabancı maddeleri temizleyen beyaz kan hücreleri) göçünü onarmıştır. Astımlı farelerde sisteinil lökotrienler, dendritik hücrelerden IL-5 üretimini artırarak akciğerlerde bir Th2 tepkisini tetiklemektedir.
Kan damarı sızıntısını teşvik eder: Sisteinil lökotrienleri (LTC4S) yapan enzimi veya sisteinil lökotrienleri (CysLT1) için reseptörleri yapan enzimlerde eksik olan farelerde, kan damarı sızıntısı%50 oranında azaltılmıştır. Bu sonuçlar sisteinil lökotrienlerin kan damarı sızıntısını arttırmada rol oynadığını göstermektedir.
Lökotrienlerin Diğer Fonksiyonları
Beyaz kan hücrelerinin oluşumunu geliştirir: Kan ve kemik iliği hücrelerinde sisteinil lökotrien reseptörlerine (CysLT1) bağlanarak, lökotrien D4, eozinofillerin (parazitik ve alerjik reaksiyonlarda yer alan beyaz kan hücreleri) oluşumunu uyarır. Farelerde, daha önce lökotrien üretiminin blokerleri ile muamele edilen kemik iliği hücrelerine lökotrien B4, C4 ve D4’ün eklenmesi, çeşitli beyaz kan hücrelerinin oluşumunu sağlamıştır. Sisteinil lökotrienler ayrıca beyaz kan hücresi (eozinofil) üretiminin diğer enflamatuar moleküller tarafından inhibe edilmesini geçersiz kılabilir.
Kemik kaybını teşvik eder: Kemik kütlesi, kemik oluşumu ve kemik kaybı arasındaki bir denge ile sağlanır. Kemik kaybı sırasında, osteoklast adı verilen hücreler kemik dokusunu parçalar ve kalsiyum dahil minerallerini kana salgılar. Hücre bazlı çalışmalarda, kuşlardan osteoklastlara lökotrien B4 ve D4’ün eklenmesi, bu hücrelerin kemik kaybı aktivitesini arttırmıştır. Ek olarak, lökotrien B4, insan beyaz kan hücrelerinde fonksiyonel osteoklast üretimini desteklemiştir. Her tür lökotrien de osteoklast alımı ve farelerde kemik kaybı aktivitesi sırasında üretime dahil olmuştur.
Kaynakça:
bmj.com
ncbi.nlm.nih.gov
nps.org.au
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu