Plazmasitoid Dendritik Hücreler (pDC) Nelerdir?

Dendritik hücreler, kanda ve vücudun tüm organlarında yerleşik veya göç eden hücre popülasyonları olarak bulunan nadir hücrelerdir. Dendritik hücreler, hücre yüzeyinde ve hücrenin organellerinde ifade edilen örüntü reseptörleri aracılığıyla patojenlerin tehlike sinyallerini ve konakçı hücre stresini algılar. Bu reseptörlerin ligasyonu, birçok farklı kemokin, sitokin ve interferonların aktivasyonuna ve üretimine yol açar. Bu hücrelerin işlevinin anahtarı, antijen sunmak ve saf T hücrelerini aktive etmek için güçlü kapasiteleridir.
Bu nitelikler, güçlü antijen sunumu ve sitokin üretimi birlikte dendritik hücrelerin, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklığı birbirine bağlayarak tehlike tepkilerinin ön saflarında yer almasını sağlar. Son 20 yılda yapılan araştırmalar, anti-tümör yanıtlarında dendritik hücrelerin rolünü açıklığa kavuşturulmuştur. Ve bunların tümör ortamı içindeki konumları, alt kümeye ve tümör tipine bağlı olarak hem zararlı hem de faydalı korelasyonlarla açıktır. Anti-tümör bağışıklığını artırmak için dendritik hücrelerin niteliklerinden yararlanmak nihai hedeftir, ancak bu, farklı dendritik hücre alt grupları hakkında kapsamlı bilgi ve bunların bağışıklık kontrol noktaları aracılığıyla düzenlenmesini gerekir.

Plazmasitoid Dendritik Hücreler (pDC)

PDC’ler, PBMC’lerin ~% 0.01-0.04’ünü oluşturur ve genellikle foliküler kortekste, T hücre nodüllerinde ve yüksek endotelyal venüller çevresinde lokalize olan ikincil lenfoid organlarda bulunur. Adından da anlaşılacağı gibi, pDC’ler morfolojide plazma hücrelerininkine benzer. Işık mikroskobu altında, pDC’lerin yuvarlak bir çekirdekle küresel şekilli, sıklıkla baskın endoplazmik retikulum ve lenfoid dokunun T-hücresi açısından zengin bölgelerinde kümeler halinde mevcut oldukları gözlenmiştir. Başlangıçta ‘doğal interferon üreten hücreler’ (NIPC) olarak tanımlanan pDC’ler, TLR’ler 7 ve 9 aracılığıyla muazzam tip I ve tip III IFN üretimini yürütme yetenekleriyle ünlüdür. Bu IFN üretimi viral enfeksiyonla savaşmak için gereklidir, ancak pDC’den türetilen IFN’nin ayrıca sistemik lupus eritematozus dahil otoimmün hastalıklarda hastalığa katkıda bulunduğu düşünülmektedir. İnsanlarda Th2 indüksiyonunda ve astım ilerlemesinde de rol oynadıkları düşünülmektedir. Tersine, pDC’nin, IDO ve TGF-beta üretimleri yoluyla in vivo toleransta önemli bir rol oynadığı da gösterilmiştir.
pDC’ler CD11c – / lo CD45RA olarak tanınır + CD123 + CD303 + CD304 + HLA-DR + olarak kabul edilir ve CD56’yı ifade edebilir. pDC’ler ayrıca farkılı içeren transkripsiyon faktörleri ile tanımlanabilir. İçinde Haploinsufficiency TCF4 karakteristik normal insan pDC gelişimi için bu faktörün bir bağımlılığı gösteren hatalı pDC’lerin oluşturur ve buda Pitts-Hopkins sendromu gen sonuçlarıyla sonuçlanır. PDC’ler, CD2 ekspresyonuna dayalı olarak 2 alt gruba ayrılabilir. Sağlıklı donörlerden alınan kan DC’lerinin son tek hücreli transkriptomik profili, CD2 + ‘pDC’nin ayrıca AXL ve SIGLEC6’yı (AS DC’ler olarak bilinir) ifade ettiğini ortaya çıkarmıştır. Bu AS DC’ler, CD4 + ve CD8 + allojenik T hücre proliferasyonunu uyarabilirken, pDC’lerin kontamine edici AS DC’lerden uzaklaşması, TLR9 stimülasyonundan sonra güçlü IFN-α üretimi ve T hücresi hazırlama özelliklerinin eksikliğini gösterir. AS DC’lerin ve pDC’nin 2 farklı hücre tipi mi yoksa birbirlerinin farklılaşma aşamaları mı olduğu henüz tanımlanmamıştır.
Blastik Plazmasitoid Dendritik Hücre Neoplazmı (BPDCN) olarak bilinen nadir ve oldukça agresif bir akut lösemi, pDC öncüllerinin malignitesini içerir. En azından kısmen pDC’ye özgü RUNX2 güçlendirici ile MYC promotorunun kromozomal translokasyon (6; 8) (p21; q24). BPDCN, TCF4 ve CD123 antikorları ile immünohistokimyasal boyama ile güvenilir bir şekilde tanımlanabilir. BPDCN’ler en yaygın olarak deri lezyonları olarak bulunur, lenf düğümleri, kemik iliği veya dalak gibi diğer organların şişmesi eşlik edebilir. Miyeloid neoplazmalar için standart kemoterapi tedavileri genellikle kötü prognoza neden olur.

Monosit Türevli DC’ler

Monosit türevli DC (moDC), GM-CSF ile monositlerden indüklenen DC’leri ifade eder. Bu doku kültürü sistemleri, sitokinlerin GM-CSF ile değişen kombinasyonunu gösteren çalışmaya dayanan 1990’ların başında kök hücrelerde ve CD34 + kan prekürsörlerinde antijen sunum kapasitesinin kazanılmasını indükleyebilir. Ve bu IL-4 ilavesiyle optimize edilmiştir. Bu sistemler, geleneksel DC biyolojisi ve immünolojik işlev ile ilgili araştırmada in vitro uygulamalar için yirmi yılı aşkın süredir son derece popüler bir araç olmuştur. Araştırma için çok sayıda ex vivo birincil insan DC elde etmedeki zorluklar nedeniyle insan araştırmalarında özellikle yararlı olmuşlardır. Bununla birlikte, bu modellerin fizibilitesi yakın zamanda sorgulanmıştır. GM-CSF ile indüklenen DC kültürlerinin detaylı analizleri heterojen bir makrofaj popülasyonu ve geleneksel DC’ler ortaya çıkarmaktadır, ayrıca MHCII hi hücreleri en DC benzeri hücrelerdir.
MoDC’nin aslında bir in viv’i temsil edip etmediği hala belirsizliğini korumaktadır. Yüzey fenotiplerine, sitokin profillerine ve paylaşılan bir öncülüne dayalı olarak TNF / iNOS üreten DC’ler (TipDC’ler) olarak bilinen inflamatuar bir monositin potansiyel olarak in vitro eşdeğerini temsil ederler. Önemli olarak, kolorektal kanserli hastalarda 10 yıl boyunca önemli ölçüde daha yüksek uzun vadeli hastalıksız sağkalım oranları ile güçlü bir şekilde korelasyon göstermiştir. Bu nedenle, moDC’ler, enflamatuar DC’lerin yararlı ve ilgili bir in vitro modelini temsil edebilir.

MoDC ve Kanser Aşıları

DC alt kümelerini, izolasyon ve kültür kolaylığı MoDC 1990’ların sonlarından bu yana, insan klinik çalışmalarda popüler bir aşı adayı yapmıştır. Bununla birlikte, çeşitli kanser türleri için kanser immünoterapilerinde moDC kullanan klinik araştırmalardan elde edilen sonuçlar en iyi ihtimalle mütevazı olmuştur. Cerrahi olarak rezeke edilebilir karaciğer metastatik kolon adenokarsinomu olan hastaların daha yakın tarihli bir faz II denemesi yapılmıştır. Bu denemede, otolog tümör lizat darbeli moDC’li hastaların aşılanması geçici koruma sağlamış ve çalışmanın kontrol koluna kıyasla medyan hastalıksız sağkalımda 3 kat artış göstermiştir. MoDC preparatlarının sürekli iyileştirilmesi ve antijen seçimi, DC kanser aşılarının gelecekteki gelişmelerini görebilir.
Ag’yi sunma ve uyarlanabilir bağışıklık tepkisini etkinleştirme yeteneği, DC’leri anti-kanser bağışıklığını yeniden canlandırmak için çekici bir hedef haline getirir. Otolog DC’lerin ex vivo olgunlaşması için en yaygın olanı farklı DC aşı türleri vardır. Bu yöntemde DCler, lökaferez yoluyla elde edilen hasta periferal kan mononükleer hücrelerinden izole edilir, olgunlaşma uyarıcıları ve tümör Ag’leri ile inkübe edilir ve hastaya geri aşılanır. Bu yöntem çok sayıda DC gerektirdiğinden ve doğal olarak dolaşan kan DC’leri nadir olduğundan, klinik araştırmaların çoğu daha önce bu tip DC aşısı için moDC’ler kullanmıştır ve kapsamlı bir şekilde karakterize edilmiştir.
Günümüze kadar, çok çeşitli moDC aşı stratejileri denenmiştir. moDC’ler, çeşitli sitokin takviyeleri, TLR agonistleri ve prostaglandin E2 gibi diğer faktörler ile monosit koşullu ortam kullanılarak farklılaştırılmış ve olgunlaştırılmıştır. Tümörle ilişkili Ag’lerden (TAA), TAA kodlayan mRNA’dan ve tam tümör lizatlarından gelen peptitler gibi DC’lere yüklenen Ag’lerin türünde de çeşitlilik vardır. Daha yakın zamanlarda yapılan metastatik melanomda 1 klinik çalışmada, CD40 ligandı, füzyon proteinleri DC-LAMP ve melanomla ilişkili Ag’ler ile otolog moDC’lere elektroporasyonu, fazda güvenli ve immünojenik olduğunu kanıtlamıştır. Bununla birlikte aşı faktörlerindeki varyasyon ve ayrıca DC uygulama yolu (intranodal, iv) ve standartlaştırılmış moDC oluşturma yönteminin olmaması, klinik sonuçlarda moDC aşılarının değişken etkililiklerini gösterir.

Kaynakça:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7248678/
nature.com/subjects/plasmacytoid-dendritic-cells

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu