Doğal olarak dolaşan kan Dendritik hücreleri (DC’ler) kullanan daha yeni klinik deneyler, hastalardan farklı DC alt kümelerini izole etmek için Miltenyi tarafından CliniMACS sistemine dönmüştür. Tamamlanmış iki Faz I klinik çalışmada, hormona dirençli metastatik prostat kanserinde ve metastatik melanomda TAA peptitleri ile yüklenmiş CD1c + DC’ler (cDC2) kullanılmıştır. Bu çalışmada ayrıca güvenilirliği ve immünojenisite gözlemlenmiştir. PDC’lerin kullanıldığı başka bir Faz I çalışması, tümör-Ag’ye özgü CTL yanıtının yanı sıra bir IFN imzasının indüksiyonunu bildirmiştir. Bu klinik deneyler, aşılama için yalnızca tek DC alt kümelerini izole etmekle kalmamaktadır.
Ayrıca cDC2 ve pDC alt kümelerinden oluşan kombinasyon aşılar ve uyaran tek sarmallı RNA gibi çift aktive edici olgunlaşma agonistleri kullanılır. Bununla birlikte, tümör aşılarında doğal olarak dolaşan kan DH’lerinin kullanılmasında hala birçok zorluk vardır. Yalnızca % 0,03 PBMC içeren yeterli CD141 + cDC1 DC’lerin izolasyonu için metodoloji hala eksiktir. Ölü ve nekrotik Ag’yi çapraz sunma konusundaki üstün yeteneklerinden dolayı koşum takımı için önemlidir. Ayrıca, yıllar içinde iyileşmesine rağmen, DC’lerin ex vivo olarak harcanan süresi DC canlılığını ve işlevselliğini büyük ölçüde etkileyebilir. Bu aşıların kişiselleştirilmiş doğası, hastaların bu tedavilere erişim miktarını sınırlar. Otolog DC’lerin ex vivo olgunlaşmasının yanı sıra, DC aşılarının başka bir stratejisi reseptör hedeflemedir. Bu, tümör Ag’larını doğrudan in vivo olarak DC’lere vermek için çeşitli DC alt gruplarında endositik reseptörlere özgü bir monoklonal Ab’nin (mAb) uygulanmasını içerir. Tümör Ag’leri, bu DC hedefleyen mAb’ye kimyasal olarak, genetik füzyon yoluyla veya nanopartiküllere ve lipozomlara bağlanma yoluyla konjuge edilir. Önemlisi, TLR3 agonisti poli I: C gibi bir adjuvanın Ag verilmesi ile birlikte uygulanması, farelerde gösterildiği gibi tolerans yerine immün hazırlığı indüklemek için gereklidir.
Ayrıca, çapraz sunum yapan DC alt kümelerinin hedeflenmesi, CTL’leri aktive etme kabiliyetleri nedeniyle özellikle çekici olmuştur. CDC1’de yüksek oranda eksprese edilen bir C tipi lektin olan DEC-205, hedeflendiğinde Ag’yi çapraz sunabilir. Ve katı kanserli hastalarda tümör Ag NY-ESO-1’e özgü hücresel ve humoral yanıtları indükleyebilir. Bununla birlikte, DEC-205, hedefleme özgüllüklerini ve verimliliklerini etkileyebilecek CD1c + DC’ler, pDC’ler ve monositler dâhil olmak üzere diğer birçok hücre tipinde de eksprese edilir. Buna karşılık, başka bir C-tipi lektin, Clec9a (aynı zamanda DNGR-1 olarak da bilinir), spesifik olarak cDC1 üzerinde eksprese edilir. Bu molekülü hedefleyen stratejiler, insan olmayan primatlarda adjuvan olmaksızın yüksek derecede immünojenik yanıtlar. Bu klinik öncesi çalışmalara dayanarak, Clec9a’yı hedefleyen aşıların klinik deneylere ilerlemesi çok beklenmektedir.
Tümör Mikro Ortamında Dendritik Hücre
Tümör mikro ortamı (TME), tümör hücreleri, stromal hücreler, tümör infiltre eden miyeloid ve lenfoid immün hücrelerden oluşan karmaşık bir niştir. Bu nişin dinamik doğası, farklı kanser türlerine, evrelerine ve ayrıca hastaların kendilerine göre değişir. CD8 + sitotoksik T hücrelerinin infiltrasyonunun, metastatik melanom dahil bir dizi kanser tipinde kontrol noktası blokaj tedavileri ile daha iyi tedavi sonuçları ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Bununla birlikte, tümör infiltre edici DC’lerin (TIDC’ler) fenotipi ve rolü, muhtemelen TME içindeki DC’leri araştıran tutarlı markörlerin bulunmamasıdır. Ve monosit ile varsayılan DC alt grupları arasındaki ayrımların olmaması nedeniyle daha az açıktır. İmmünohistokimya boyama kullanarak, birçok çalışma daha önce TIDC’leri tanımlamak için CD1a ve S100 proteinleri kullanılmıştır.
Tümörler içindeki bu hücrelerin daha yüksek yoğunluğu, melanom, baş ve boyun kanserlerinde daha iyi klinik sonuçlar ile ilişkilidir. Ancak bu korelasyondaki tutarsızlıklar kolon, meme, mide, nazofaringeal, akciğer ve yumurtalık kanserlerinde bildirilmiştir. Bildirilen bu tutarsızlıkları açıklayabilecek ana faktörlerden biri, DC’leri tanımlamak için kullanılan işaretlerdir. Ayrıca, olgun DC’leri tanımlamak için DC aktivasyon markörleri CD83 ve DC-LAMP kullanılmıştır, ancak CD83 tüm DC alt gruplarında ifade edilmemiştir.
Göğüs adenokarsinomu hastalarında, olgunlaşmamış DC’lerin tümör içinde lokalize olduğu, CD83 / DC-LAMP + olgun DC’lerin ise peri-tümör kenarlarında lokalize olduğu bulunmuştur. Bazı çalışmalar, olgun DH’lerin intratümöral infiltrasyonu ile daha iyi klinik sonuçlar arasında önemli korelasyonlar bildirmiştir. Örneğin, yakın tarihli bir rapor, DC-LAMP hi hücrelerinin tümör stromasına kaydedilmesinin, yüksek dereceli seröz yumurtalık karsinomunda anlamlı ölçüde daha yüksek genel ve nüksüz sağkalım ile güçlü korelasyonlar gösterdiği bulunmuştur. Bununla birlikte, bu korelasyon bir dizi farklı kanserde de tutarsızdır.
Daha yakın zamanlarda, Kanser Genom Atlası (TCGA) programının kurulmasıyla, bilim adamları DC’ye özgü imzaları çok çeşitli kanserlerin halka açık bir moleküler ve klinik veritabanıyla karşılaştırabilmişlerdir. Melanom ve meme kanseri hastalarında BATF3 , IRF8, CLEC9A ve FLT3 gibi DC’ye özgü genler , daha yüksek CTL skorları ve daha iyi genel sağ kalım ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Ayrıca kemokinler CXCL9, 10, 11 ve kemokin reseptörü CCR7 ekspresyonu ile pozitif korelasyonlar görülmüştür. Ayrıca Broz ve arkadaşları tümör içindeki cDC1 türevli genler arasında güçlü ilişkiler, göğüs kanseri, baş-boyun skuamöz hücre karsinomu ve akciğer adenokarsinomunda daha iyi genel sağkalım gözlemlemiştir. Bu, göç eden cDC1 alt kümelerinin, tümör drene eden lenf düğümlerinde çapraz sunum için ve sitotoksik CD8 + T hücrelerinin hazırlanmasında gerekli olduğunu gösteren fare tümör modellerini destekler.
Bildirilen son veriler, geleneksel DC’nin tümör bölgelerine infiltrasyonunun bir yararına işaret ederken, tümör infiltre eden pDC’ler ile zayıf hayatta kalma prognozu arasındaki korelasyon açıktır. Bu, göğüs, baş ve boyun, yumurtalık ve akciğer kanserlerinde, pDC’nin neden olduğu toleransın ve bozulmuş IFN üretiminin baskılayıcı, immünojenik olmayan bir TME’ye katkıda bulunduğunun düşünüldüğü durumlarda tanımlanmıştır. Aslında fare çalışmaları, pDC’nin aktive edici bir fenotipini önlemede ve toleranslı, IDO üreten bir fenotipi desteklemede tümör ortamında TGF’nin rolüne işaret etmektedir. DC infiltrasyonu veya işlevi ile ilişkili olduğu gösterilen TME içindeki diğer faktörler, anjiyojenik faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) içerir.
Yüksek serum VEGF seviyeleri aynı zamanda kolorektal ve küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinde düşük kan cDC1 ve cDC2 sayıları ile ilişkilidir. VEGF tuzak reseptörü olan VEGF-Trap’in tedavisi, olgun DC’lerin oranını arttırır, ancak genel sayıları veya DC hazırlama işlevini artırmaz. VEGF’nin neden olduğu DC inhibisyonunun doğrudan kanıtı, CD34’ten farklılaştırılmış DC’lerde de bildirilmiştir. IL-6, IL-10 ve TGF gibi diğer sitokinler de TME’de DC inhibitör etkiler göstermiştir. Metastatik melanom hastalarında, tümör içindeki daha yüksek aktif katenin sinyali düşük cDC1 imzaları ve T hücre imzaları ile ilişkilidir. Ayrıca, yağ asidi sentazının ekspresyonu, yumurtalık, prostat ve mesane kanserlerinde CD11c + DC imzaları ile ters orantılıdır.
Kaynakça:
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10073291/
sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu