Cücelik, boy açısından kısa olma, 10 inç veya daha az yetişkin boyuna ulaşma koşulu olarak tanımlanır ve birçok nedeni olabilir. Akondroplazi, cüceleşmenin en yaygın biçimidir. Akondroplazisi olan kişiler orantısız kemik büyümesine sahiptir, bu da orantısız olarak kısa uzuvların, büyük bir başın ve küçük parmakların gelişmesine neden olur. Dünya çapında yaklaşık dört milyon kişiye akondroplazi teşhisi konmaktadır ve yaklaşık 25.000 canlı doğumda 1 bebek bu hastalıktan etkilenmektedir.
Bozukluğun etkisi önemli olabilir. Kısa boylu olmanın yanı sıra, akondroplazisi olan kişiler aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli sağlık sorunlarından muzdarip olabilir; dirseklerde sınırlı hareketlilik, tekrarlayan kulak enfeksiyonları, solunumda kesilmelere neden olan apne ve omurganın içe doğru kıvrılmasının sonucu olan lordoz vb gibi.
Ayrıca, omuriliğin üst kısmını sıkıştıran ve beyinde hidrosefali olarak bilinen bir sıvı birikmesine yol açan omurga kanalının daralması da dahil olmak üzere daha ciddi problemlerden muzdarip olabilirler. Bazı durumlarda, akondroplazi motor gelişiminin gecikmesine neden olur, ancak biliş ve zekâ etkilenmez.
Akondroplazi Hakkında Bilinmesi Gerekenler
Akondroplazi kısa bacaklı bir cücelik şeklidir. Kelimesinin akondroplazi anlamıyla “kıkırdak oluşumu olmadan” anlamına gelir. Kıkırdak, erken gelişim sırasında iskeletin çoğunu oluşturan sert ama esnek bir dokudur. Bununla birlikte, akondroplazi problemi kıkırdak oluşturmada değil, özellikle kol ve bacakların uzun kemiklerinde kemiğe (kemikleşme denilen bir süreç) dönüştürmektir. Akondroplazi, hipokondroplazi adı verilen başka bir iskelet bozukluğuna benzer, ancak Akondroplaziye göre daha şiddetli olma eğilimindedir.
Akondroplazi olan tüm insanlar kısa boyludur. Akondroplazi olan yetişkin bir erkeğin ortalama yüksekliği 131 santimetredir (yetişkinler için ortalama yükseklik 124 santimetredir (4 fit, 1 inç). Akondroplazinin karakteristik özellikleri arasında ortalama büyüklükte bir gövde, özellikle kısa üst kolları ve uylukları olan kısa kollar ve bacaklar, dirseklerde sınırlı hareket aralığı ve genişlemiş bir kafa (makrosefali) bulunur) ile belirgin bir alındır. Parmaklar tipik olarak kısadır ve yüzük parmağı ve orta parmak birbirinden uzaklaşarak ele üç uçlu ( üç çatallı) bir görünüm vermektedir. Bunun yanında bBu bozukluğa sahip olan insanlar genellikle normal zekaya sahip bulunmaktadırlar.
Akondroplazi ile yaygın olarak ilişkili sağlık sorunları, nefes almanın kısa süreler (apne), obezite ve tekrarlayan kulak enfeksiyonları için yavaşladığı veya durduğu atakları içerir. Çocukluk döneminde, hastalığı olan bireyler genellikle belin belirgin ve kalıcı bir sallanımını geliştirir (lordoz) ve eğik bacaklara sahiptirler. Etkilenen bazı kişilerde omurganın anormal önden arkaya eğriliği (kifoz) gelişir ve sırt ağrısı yaşarlar. Bir ciddi komplikasyon Akondroplaziye olan spinal stenozuomuriliğin üst kısmını sıkıştırabilen (sıkıştırabilen) omurilik kanalının daralmasıdır. Spinal stenoz, bacaklarda ağrı, karıncalanma ve yürüme güçlüğüne neden olabilecek zayıflık ile ilişkilidir. Akondroplazinin nadir görülen bir diğer ciddi komplikasyonu, etkilenen çocuklarda beyindeki sıvının birikmesi olan ve artan kafa büyüklüğüne ve ilgili beyin anormalliklerine yol açabilen hidrosefali’dir. Akondroplazi en sık görülen kısa bacaklı cücelik türüdür ve 15.000 ila 40.000 yeni doğanda 1’de görülür.
Akondroplazinin Altında Yatan Genetik
Çalışmalar, akondroplazi hastalarının % 95’inin fibroblast büyüme faktörü reseptör 3 (FGRF3) geninde bir nokta mutasyonuna sahip olduğunu ve bu mutasyonların % 80’inin kalıtımda otozomal dominant olduğu için de novo kökenli olduğunu göstermiştir. Araştırmalar, FGFR3 geninin akondroplazi vakalarının neredeyse % 100’ünün altında iki spesifik mutasyon olduğunu ortaya koymuştur. FGFR3 geni, kemik büyümesinde ve korunmasında hayati bir rol oynar ve akondroplazide mutasyonlar, FGFR3 geni içinde fonksiyon kazancına yol açarak aşırı aktiviteye neden olur. Sonuç olarak, büyüyen iskeletin ve diğer dokuların normal süreçleri inhibe edilir ve kemik oluşumunda komplikasyonlara neden olur.
Şu anda, araştırmalar, akondroplazi ile doğan çocuklar için olası tedavileri aydınlatmak için patojenik yollar gibi hastalık mekanizmalarını araştırmaktadır. Tarihsel olarak, bozuklukla ilgili araştırmalar çocukluk ve ergenlikte nasıl ilerlediğine odaklanmıştır, araştırmacılar şimdi yetişkinlerde tam olarak tanımlamaya ve erken kullanılabilecek önleme terapileri geliştirmeye, bozukluğun ilerlemesini geliştirmeye çalışmaktadırlar.
FGFR3 Geni
FGFR3 gen büyüme faktörü reseptörü 3’tür. Bu protein, benzer yapıda, paylaşan dört fibroblast büyüme faktörü reseptörleri ailesinin bir parçası olan fibroblast adlı bir proteini yapmak için talimatlar içerir. Bu proteinler, hücre büyümesinin ve bölünmesinin düzenlenmesi (çoğalma), hücre tipinin belirlenmesi, kan damarlarının oluşumu (anjiyogenez), yara iyileşmesi ve embriyo gelişimi dahil olmak üzere birçok önemli hücresel süreçte rol oynamaktadır.
FGFR3 proteini hücre zarını kaplar, böylece proteinin bir ucu hücrenin içinde kalır ve diğer ucu hücrenin dış yüzeyinden dışarı taşar. Proteinin bu konumlandırılması, hücrenin dışındaki spesifik büyüme faktörleri ile etkileşime girmesine ve büyüme ve gelişmeyi kontrol eden sinyaller almasına izin verir. Bu büyüme faktörleri FGFR3 proteinine bağlandığında, hücre açılır (aktive edilir), bu da hücrenin içinde özel işlevler (farklılaşma) almak için olgunlaşma gibi belirli değişikliklere maruz kalmasını bildiren bir dizi kimyasal reaksiyonu tetikler.
FGFR3 proteininin çeşitli versiyonları (izoformlar) FGFR3 geninden üretilir. Farklı izoformlar vücudun çeşitli dokularında bulunur ve çeşitli büyüme faktörleri ile etkileşime girerler. Kemik oluşturan hücrelerde birçok izoform bulunur. Araştırmacılar, FGFR3 proteininin, özellikle uzun kemiklerde kıkırdaktan kemik oluşumunu (kemikleşme denilen bir süreç) sınırlayarak kemik büyümesini düzenlediğine inanmaktadırlar. FGFR3 proteininin özel bir izoformu, epidermis adı verilen cildin en dış katmanını oluşturan hücreler de dahil olmak üzere vücudun yüzeylerini (epitel hücreleri) hizalayan hücrelerde bulunur.
FGFR3 genindeki iki mutasyon, kısa dallı bir cücelik biçimi olan akondroplazi vakalarının yüzde 99’undan fazlasına neden olur. FGFR3 proteininde her iki mutasyon da aynı farklılığa sebep olur. Spesifik olarak, protein yapı bloğu (amino asit) glisin, 380. protein pozisyonunda (Gly380Arg veya G380R olarak yazılır) amino asit arginin ile değiştirilir. Araştırmacılar, bu genetik değişikliğin reseptörün aşırı aktif olmasına neden olduğunu ve bu da bu bozuklukta meydana gelen kemik büyümesinde bozulmalara yol açtığını düşünmektedir.
Akondroplazinin Gelecekteki Olası Tedavileri
Akondroplazi genellikle hayatı tehdit edici olarak görülmemekle birlikte, birçok çalışma hastalıktaki mortalite oranlarını araştırmıştır. Bulgular, özellikle çocuklarda akondroplazide ani ölüm ve yüksek mortalite vakalarının görülme sıklığını vurgulamıştır. Akondroplazinin mortalite oranının arttığı ve araştırmanın nedeni araştırdığı kabul edilmektedir. Veriler, dört yaşın altındaki akondroplazili çocukların, bu yaş grubunda önde gelen mortalite nedeni olan akut beyin sapı kompresyonundan muzdarip olma olasılığının daha yüksek olduğunu, yetişkinlerin ise kardiyovasküler ölüm riski daha yüksek olduğunu göstermiştir.
Akondroplazi bilgisi son on yıl içinde ilerledikçe, ölüm nedenleri değişmiştir. Daha önce, pnömoni veya hidrosefali ani ölümün daha yaygın nedenleriyken, şimdi kardiyovasküler, serebrovasküler ve kazara ölümler daha yaygındır. İlginçtir, taşıt kazaları akondroplazi olan yetişkinler için daha önemli bir risk oluşturmaktadır.
Bu bulgular, bozukluğun etkili yeni önleme ve tedavilerinin geliştirilmesine sebep olmaktadır. Mevcut araştırmaların çoğu, reseptör sinyallemesinin kimyasal inhibisyonu, FGFR3 sinyallerinin akış aşağı yayılımını modüle etme ve reseptör aktivasyonunun antikor blokajı gibi yeni tedavilerin oluşturulmasına odaklanmaktadır.
Sonuç olarak; Akondroplazi en sık görülen kısa bacaklı cücelik türüdür ve bu durum, dünya çapında 15.000 ila 40.000 yeni doğanda 1’de görülmektedir. Bazı popülasyonlarda daha yüksek akondroplazi görülmektedir. Örneğin, Danimarka’da 6400 doğumda yaklaşık 1 vakada ve Latin Amerika’da 10.000 doğumda yaklaşık 1 vakada olduğu tahmin edilmektedir. Fakat belirli bir ırkın daha sık etkilendiği belgelenmemiştir.
Kaynakça:
https://www.cell.com/cell/pdf/0092-8674(94)90302-6.pdf
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/achondroplasia#:~:text=Achondroplasia%20is%20a%20form%20of,the%20skeleton%20during%20early%20development.
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/8173/achondroplasia
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu