CYP3A5, sitokrom P450 monoksijenazlardan (CYP) biridir. Bunlar, ilaç ve toksinlerin çoğunu insan vücudundan uzaklaştıran enzimlerdir. CYP3A5 enzimi ile CYP3A4 enzimi birçok benzerlik göstermektedir. Bu, klinik olarak kullanılan ilaçların % 50’sinden fazlasının temizlenmesine katılabileceği anlamına gelmektedir. Bununla birlikte, bu enzimle ilgili çarpıcı bir gerçek, birçok kişinin aslında buna sahip olmamasıdır. Bu yazıda bu enzimin rolleri, gen varyantları ve bunların ilaç metabolizmasını nasıl etkilediği hakkında bilgiler yer almaktadır.
Fonksiyonu
Bu enzim yapı ve işlev bakımından CYP3A4’e çok benzemektedir. Bununla birlikte, CYP3A4’ün aksine, aktivitesi insanlar arasında büyük farklılıklar göstermektedir ve birçoğu aslında bu enzimin fonksiyonel bir versiyonuna sahip değildir. Enzim çoğu Afrikalıda ancak birkaç Beyazda işlevseldir. Bu enzime sahip kişilerde, toplam karaciğer CYP3A aktivitesinin % 50’sinden fazlasını temsil etmektedir. Bu enzim metabolize olmaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Antihipertansif ilaçlar: felodipin ve nifedipin
• İmmün baskılayıcılar: sirolimus, takrolimus ve siklosporin A
• Antiemetikler: granisetron
• Antikanser ilaçları: lapatinib ve vinkristin
• TNF inhibitörleri: etanersept
• Kolesterol düşürücü ilaçlar: simvastatin ve atorvastatin
• Sakinleştirici midazolam ve alprazolam (Xanax)
• Antibiyotik eritromisin
• Antiretroviral ilaçlar: sakinavir
Bulunduğu Yerler
Bu enzim çeşitli dokularda, özellikle karaciğer, böbrek ve akciğerlerde bulunmaktadır. Böbreklerde önemli bir işlev görmektedir ve kan basıncı ile ilişkilidir.
Sağlıktaki Rolleri
Bu enzim bir tümör baskılayıcı olarak işlev görmektedir. Düşük enzim düzeyleri daha agresif hepatoselüler karsinom (karaciğer kanseri), tedaviden sonra daha hızlı hastalık nüksü ve daha kötü genel hasta sağ kalımı ile ilişkili olmaktadır.
Hastalıktaki Rolleri
Bu enzim prostat kanseri hücre büyümesini desteklemektedir. 873 Japon kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, fonksiyonel enzimi olanlar meme kanseri oranlarında daha yüksek olduğu bulunmuştur. 385 denekten oluşan bir çalışmada, fonksiyonel olmayan bir enzim varyantı daha yüksek akut ve kronik lösemi oranları ile ilişkili olduğu bulunmuştur.
Genetik
Belirli genotiplerin bir koşul veya düzensiz laboratuvar markörü ile ilişkili olması nedeniyle, bu genotipli herkesin gerçekten durumu geliştireceği anlamına gelmemesi önemlidir. Diğer genetik ve çevresel faktörler dahil olmak üzere birçok farklı faktör, açıklanan koşulların riskini etkilemektedir. Bu enzimin 25’in üzerinde varyantı bulunmaktadır, ancak birçoğu işlevsizdir. Tamamen işlevsel varyant CYP3A5 * 1 olarak bilinmektedir. Fonksiyonel varyantın sıklığı etnik gruplar arasında önemli ölçüde farklılık göstermektedir. Fonksiyonel enzim Afrika kökenli bireylerin % 45-94’ünde, Beyazların % 8-15’inde ve Asyalıların % 23-40’ında bulunmaktadır. Sadece en az bir CYP3A5 * 1 olan bireylerde büyük miktarda enzim bulunmaktadır. Bazı CYP3A substratlarını bu enzimi olmayan kişilere göre daha hızlı metabolize etmektedir. 1000 den fazla denekten oluşan iki çalışmada, fonksiyonel varyantı tuz duyarlı hipertansiyona (yüksek tansiyon) daha yatkın olduğu bulunmuştur. Bazı CYP3A5 * 1 taşıyıcıları, yaşlandıkça böbreklerde daha fazla sodyum emmeye meyilli olduğu bildirilmiştir. Gelişmiş böbrek sodyum yeniden emilimi, su kıtlığı yaşayan ekvatoral popülasyonlarda bir avantaja sahip olmaktadır. Bu, bu varyasyonun ekvatordan olan coğrafi mesafeyle neden ilişkili olduğunu açıklamaktadır.
CYP3A5 * 1, Avrupalılarda daha düşük kan basıncı ile ilişkili iken Afrikalılarda daha yüksek kan basıncı ile ilişkilidir. 873 Japon kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, fonksiyonel enzime sahip olanlarda meme kanseri oranları daha yüksek olduğu bulunmuştur. Rs776746, enzimin CYP3A5 * 3 olarak adlandırılan en yaygın fonksiyonel olmayan varyantıdır. Sahra altı Afrikalılar arasında sıklığı % 14 ile Avrupa nüfusunda % 95’in üzerindedir. 17 çalışmanın ve 14.500’den fazla katılımcının meta-analizine göre, bu varyant özellikle Asya ve Kafkas popülasyonları arasında daha yüksek akut lösemi (ALL), kronik lösemi (KML) ve kolorektal kanser oranları ile ilişkili olduğu bulunmuştur. 64 çocuk üzerinde yapılan bir çalışmada, rs776746 olanlarda astım kontrolü geliştiği bildirilmiştir. Rs10264272 başka bir fonksiyonel olmayan varyanttır. Afrikalılarda % 7-17 sık görülmektedir, ancak Avrupalı ve Asyalılarda nadirdir veya hatta hiç bulunmamaktadır.
CYP3A5’i Artan/Azaltan Faktörler
CYP3A4’ü arttıran veya azaltan bileşiklerin ve faktörlerin CYP3A5 üzerinde aynı etkiye sahip olması muhtemeldir. Bununla birlikte, CYP3A4 ile karşılaştırıldığında, CYP3A5’i test etmek için çok daha az araştırma yapılmıştır. Bu enzimin aktivitesini değiştirmenin klinik önemi tam olarak anlaşılamamıştır. Teorik olarak, CYP3A5 tarafından metabolize edilen ilaçların güvenliğini ve etkinliğini etkilemektedir. Bu enzimi içeren ön çalışmalar bulunmaktadır. John’s wort (Hypericum perforatum) ve kadın olmak (2 kat) CYP3A5’i artırmaktadır, ayrıca Gomisin C ve gomisin G ve Quercetin CYP3A5’i azaltmaktadır.
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu