Günümüzde farmakokinetik konusunda onlarca yıllık araştırmalar sayesinde belirli bir tür ilacın vücut tarafından nasıl emileceğini, dağıtılacağını, metabolize edileceğini ve vücuttan atılacağını (ADME özellikleri) tahmin etmek için araçlar vardır. Yine de, insan farmakokinetiği verilerinin çoğu, katı uygunluk kriterlerine göre seçilen homojen insan gruplarında yürütülen klinik çalışmalardan gelmektedir. Klinisyenler, ortalamalara dayalı olarak hastalar için en uygun tedaviyi ve dozu seçmelidir. Bu yazıda, bu ortalamaları etkileyebilecek iki faktör olan cinsiyet ve mikroplar üzerine bilgiler bulunmaktadır.
İlaç-Mikrobiyom Etkileşimleri
Karaciğer, ilaç metabolizmasının ana bölgesidir ve karaciğerin ilaçları nasıl dönüştürebileceği ve ilgili enzimleri nasıl anlayacağı hakkında zaten çok şey bilinmektedir. Yine de, bireysel ilaç tepkisi söz konusu olduğunda, başka bir faktör daha vardır. Bu mikrobiyom ve bunun ilaç farmakokinetiği üzerindeki etkisidir ve nu konudaki bilgiler çok daha sınırlıdır.
Bu kısmen, klinik öncesi hayvan modellerinin mikrobiyomlarının insanların mikrobiyomlarından oldukça farklı olmasından kaynaklanmaktadır. CNH uzun mikrobiyal patogenez profesörü ve Yale Üniversitesi Mikrobiyal Bilimler Enstitüsü müdürü, mikrobiyomun bireyler arasında oldukça değişken olduğunu bilinmesine rağmen, ilaç metabolizması üzerine yapılan tipik ilk insan çalışmaları, çok çeşitli bireyleri içermediğini belirtmiştir. Bu durum mikrobiyom varyasyonunu daha fazla yakalanmasını sağlayacaktır.
İnsan mikrobiyomu, insan genomundan en az yüz kat daha fazla geni kodlamaktadır ve Profesör Goodman’ın ekibi, bu mikropların ve genlerinin ilaç metabolizmasını nasıl etkilediğini ve bunun tersini öğrenmek için bir arayış içindedir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, 1Bağırsakta öne çıkan 76 farklı mikrop ve bunların 271 ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onaylı oral ilaçlar üzerindeki etkilerine incelemişler ve ilaçların üçte ikisi için en az bir bağırsak mikropu ilacı önemli ölçüde metabolize edebilmişlerdir.
Goodman, “Şimdiye kadar öğrendiklerimiz, bağırsak mikroplarının ilaçları metabolize etme kapasitesinin tahmin ettiğimizden çok daha geniş olduğudur” dedi. “Sonra, iki mikropun aynı ilacı farklı bir şekilde metabolize ettiği durumlar olan ek bir karmaşıklık düzeyi var. Bu mikropların bunu nasıl başardığını ve en önemlisi bunun insanlarda hangi koşullarda önemli olacağını anlamak için sadece yüzeysel bir keşif yapıyoruz.”
Pek çok karmaşık ilaç-mikrop etkileşimi ile Goodman, karaciğer metabolizması için on yıllardır yapılanla aynı şekilde, bu alandaki bilginin yapı taşlarını yerleştirmek için temel soruları yanıtlamaya öncelik veriyor. “Bu noktada bir ilaca bakıp bu mikropların ilacı bu şekilde metabolize edeceğini söyleyemeyiz. Yaklaşımımız, bu mikropların kullandığı genleri ve enzimleri tanımlamaya çalışmaktır, çünkü bunların mikrobun kendisinden ziyade bir ilacın nasıl metabolize edileceğini öngören bilgilendirici biyolojik belirteçler olacağını düşünüyoruz. ”
Bunu yapmak için Goodman’ın laboratuvarı, mikrop içermeyen hayvanlarda, hayvanların mikroplarının ilaç metabolizmasına katkıda bulunup bulunmadığını veya nasıl katkıda bulunduğunu değiştirebilecekleri modeller geliştiriyor. “Bağırsak mikroplarındaki bir enzim dışında genetik olarak özdeş hayvanlarımız var ve sonra bir ilacın yolculuğunu sadece bağırsakta değil, tüm vücutta, mikrobiyal aktivitenin sistemik ilaç maruziyetine ne gibi katkı sağladığını anlamak için farmakokinetik yaklaşımlar kullanarak takip ediyoruz.”
Amaç iki soruyu yanıtlamaktır: Bazı ilaçların mikrobiyal metabolizmasının arkasındaki kimyasal dönüşüm nedir ve bu metabolitlerin vücut üzerindeki etkileri nelerdir? Örneğin, bu metabolitler aynı substrat için rekabet ederek ana ilacın karaciğer metabolizmasını etkiler mi? Yoksa bağırsakta yerel etkilere neden oluyorlar mı? ” Goodman açıkladı. “O halde, bu basitleştirilmiş sistemlerde incelediklerimizi insanlarla ilgili çalışmalara bağlamak bizim için çok önemli olacak.” Goodman, mikrobiyom bileşimlerinin ilaçların farmakokinetiğini daha iyi anlamamıza yardımcı olup olmadığını görmek için belirli ilaçları alan hasta gruplarını belirlemeyi ve mikrobiyomlarını önceden incelemeyi planlıyor.
Bu bilginin gelecekte faydalı olmasının birkaç yolu vardır: ” İlaç geliştirme aşamasında Goodman, insanlarda meydana gelebilecek mikrobiyal aktiviteleri yakalayan doğru preklinik modeli kullanmak önemli olabilir ”dedi. “Daha sonra erken klinik deneylerde, katılımcıların ilgili mikrobiyom aktivitelerini temsil etmesini sağlarsınız, böylece bu kişileri yalnızca şans eseri toplamaya başlayacağınız çok büyük bir klinik araştırmaya girmeden önce bu etkileri görebilirsiniz.”
Halihazırda kullanımda olan ilaçlar için, farmakogenomikte kullanılan aynı yaklaşımlardan bazılarıburada da uygulanabilir. Goodman, “Bir bireyin mikrobiyomunun ilaç tepkisini nasıl etkileyeceğini anlarsak, potansiyel olarak bir bireyin hangi ilacı veya hangi dozu alması gerektiği konusunda daha iyi bir seçim yapabiliriz” dedi. Yine de önemli bir fark var. “Önümüzdeki yıllarda, bir kişinin genomunu değiştirmeye çalışmayacağımız bir şekilde bir ilaca tepkisini iyileştirmek için bir kişinin mikrobiyomunu geçici olarak değiştiren tedaviler verebileceğimizi düşünmek mantıklı.”
Cinsiyete özgü olumsuz olayların belirlenmesi
Nicholas Tatonetti, Columbia Üniversitesi’nde Biyomedikal Bilişim alanında doçenttir ve burada, veri analizi yoluyla ilaçları daha güvenli hale getirmeye odaklanmaktadır. Yakın zamanda, ağırlıklı olarak kadınları etkileyen olumsuz olayların riskini belirleyebilen AwareDX adlı bir araç geliştirmişlerdir.
Tatonetti, “İlaç etkileri üzerine yapılan çalışmaların çoğunun erkeklerde yapılmış olması bilim tarihinin bir tuhaflığı” olduğu belirtmektedir. Araştırmacılar genellikle model organizma çalışmaları yaparken, erkek fareleri veya sıçanları kullanmaya odaklandılar çünkü dişi hayvanlarda çalışmayı karıştıracak döngüsel hormonal değişiklikler olabileceğini düşünüyorlardı. Bu saf bir varsayımdı çünkü erkek farelerin, sıçanların ve insanların hepsinin döngüsel, hormonal dalgalanmalara sahip olduğunu biliyoruz. Ancak bu zihniyetin klinik deneylere çevrildiğini düşünüyorum ve oldukça yakın zamana kadar klinik deneyler sadece sağlıklı genç beyaz erkeklerde yapıldı ve beklenmedik ve şiddetli olaylara yol açan her tür önyargıya neden olmuştur.
Payal ChandakTatonetti’nin laboratuvarında kıdemli bir bilgisayar bilimi öğrencisi olan, çalışmaları sırasında bir doktoru gölgeledikten sonra bu önyargıları analiz etmek için motive oldu. “Ambien adında bir uykusuzluk ilacı örneği buldu ve ilk olarak 1995’te onaylandı, ancak 21 yıl sonra, kadınlarda buna karşı daha güçlü bir tepki yaşadıkları tespit edildiğinde dozun yarıya indirilmesi gerekiyordu. Çünkü hala ilacın etkisi devam ettiği için uykulu haldeydiler ve sabahları erkeklerden çok daha fazla araba kazası geçiriyorlardı. Bunun gibi klinik olarak oluşturulmuş birkaç örnek olmasına rağmen, şimdiye kadar cinsiyete özgü yan etkilere dair sistematik bir anlayış yoktur, ancak bilgi ilaç reçete eden doktorlar için çok değerli bir bilgidir.
Bunu ele almak için Chandak ve Tatonetti, olumsuz olayların ayrıntılarını FDA Advers Olay Raporlama Sisteminden (FAEERS) alan ve cinsiyete özgü özgün advers olayları tanımlamayı zorlaştıran kafa karıştırıcı önyargıları ortadan kaldıran bir algoritma geliştirdi. Bu ham veriler üzerinde basit bir istatistiksel analiz çalıştıracak olsaydı, bu ilacı kullanan kadınlar erkeklerden daha sık bu yan etkiye sahip mi? Chandak Pek çok önyargıdan etkilenecektir çünkü pek çok hastalık ve ilaç, prostat kanseri veya doğum kontrol hapları gibi cinsiyete özgüdür, diye açıklamaktadır. Modelin yaptığı şey, bu önyargıların çoğunu düzeltmek ve bu veri tabanından dengeli rapor grupları oluşturmak için makine öğrenimini kullanmaktır. Ardından bu dengeli gruplarda, bu soruyu yanıtlamak için istatistiksel analiz uygulanmaktadır.
Sonuç, algoritmanın hem kadınlar hem de erkekler için cinsiyete özgü riskler oluşturacağını öngördüğü ve 792 benzersiz ilacı kapsayan, 20.817 advers ilaç olayının açık bir kaynağıdır. Algoritmalarını doğrulamak için, farmakogenetik ile bağlantılı iyi bilinen advers olayları kullandılar ve aynı sonuçları hatırlamaya çalıştılar. Chandak, yapılan ana keşif, cinsiyete özgü bu olumsuz olayların çok incelikli olduğudur.
Örneğin, AwareDX doğru bir ilaç taşıyıcı geni denilen göstermiştir ABCB1erkeklerde ve kadınlarda farklı alt etkilere sahiptir. Gene sahip erkekler simvastatin adı verilen bir ilaçtan miyalji riski altındayken, geni olan kadınlar risperidon adı verilen bir ilaçla uzun QT aralığı riski altındadır. Karaciğer hücrelerinde bir genin mevcudiyetine bağlı tamamen farklı risklerdir. Sadece bu ilacın kadınlar veya erkekler için tehlikeli olduğunu söylemek yerine, bu cinsiyet farklılıklarının yanı sıra genetik temeli ve nüansları anlamanın çok önemli olduğunu göstermektedir.
Bu aşamada, araç klinik karar verme yerine araştırma amaçlıdır ve amaç, olumsuz olaylarda cinsiyet farklılıkları hakkında daha fazla bilimsel tartışmayı tetiklemektir. Tatonetti, bulunan dernekler hala sadece dernekler ve daha fazla incelenmesi ve kanıtlanması gerekiyor şeklinde açıklama yapmaktadır. Erkekler ve kadınlar arasındaki mekanizmalardaki farklılıklara, ilaçları nasıl metabolize ettiklerine ve ilaçlara nasıl tepki verdiklerine işaret etmek için gerçekten ilginç olduğu düşünülmektedir. Mekanistik çalışmalar için temel sağlamanın yanı sıra, veriler elektronik sağlık kayıtlarının geriye dönük analizinde kullanılabilir. Bu bilgiler daha fazla incelendikten ve doğrulandıktan sonra, aslında ilaç reçetelerini ve insanların sağlığını etkileyecektir.
Tüm ortak yanlarımıza rağmen, iki insan biyolojik olarak aynı değildir ve bu araştırmalar ilaç özelliklerinin kişiden kişiye ne kadar değişken olabileceğini vurgulamaktadır. Ayrıca, bir kombinasyon veya deneysel ve hesaplamalı yaklaşımlarla, bir kişinin gerçek dünyadaki farmakokinetiğini tahmin etmeye yardımcı olacak ortak faktörler vardır. Bunlar genler, mikroplar veya klinik özellikler şeklindedir ve bunları tanımlamak için umut verici araçlar geliştirilmeye çalışılmaktadır.
Kaynakça:
https://www.merckmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/overview-of-pharmacokinetics#:~:text=Pharmacokinetics%20of%20a%20drug%20depends,the%20pharmacokinetic%20parameters%20in%20populations.
https://www.dovepress.com/factors-affecting-the-pharmacokinetics-and-pharmacodynamics-of-pegylat-peer-reviewed-fulltext-article-IJN
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu