Lokal anestezik (LA’ler) tarihi Güney Amerika’da, İnkalar Erythroxylum koka’nın kutsal bitkisi olan kokain yapraklarının bitkisel ve geleneksel kullanımıyla Peru ve Bolivya’nın yerli halkları tarafından başlamıştır. Anestezik amaçlı kullanım 1884 yılına kadar uzanmaktadır. O zamandan beri, LA’lerin evrimi, etkinliği ve güvenliğe karşı toksisite ile motive edilen araştırmalarla yakından ilgilidir. Kimyasal yapılarına göre bu ilaçlar iki ana gruba ayrılır: esterler ve amino amidler; ancak, farklı özelliklere sahip üç LA vardır: articaine, sameridin ve centbucridine.
Farmakolojik ve toksik etki modu, esas olarak, klinik olarak analjezi, anestezi, nöbetler, aritmiler ve kalp durması üreten, hücre zarında bulunan voltaja bağımlı sodyum kanallarındadır. Anestezi ve analjezinin kalitesi, LA tipine, doza ve uygulama tekniğine bağlıyken, zararlı etkiler plazma konsantrasyonuna ikincildir. LA’lerin antimikrobiyal, antineoplastik, antiaritmik, antitüsif ve antiastmatik etkileri gibi anestezik olmayan özellikleri açıklanmış ve kısaca gözden geçirilmiştir.
Lokal anestezikler (LA’ler) tıpta ve özellikle anesteziyolojide yaygın olarak kullanılan ve periferik nöral doku yakınında uygulandığında, sinir dokusunu depolarize eden ve analjezi, anestezi ve sempatik üreten voltaja bağlı sodyum kanallarının konformasyonunda değişiklikler üreten ilaçlardır. Ve bilinci değiştirmeden etkilenen sinirlerin dermatomlarında motor blok etmektedir. Bu inhibe edici fenomen geri dönüşümlü ve geçicidir ve bölgesel anestezi olarak bilinir ve lokal, periferal sinirler, sinir pleksusları, peridural, subaraknoid ve intravenöz anestezi olarak sınıflandırılır.
LA’ler güvenli ve etkili ilaçlardır, ancak yanlış yönetildiklerinde yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşabilirler ve esas olarak merkezi sinir sisteminde (CNS) ve kardiyovasküler sistemde (CVS) ortaya çıkan ve bazen yol açabilen yan etkilere neden olan sistemik toksisite (SON) üretebilirler. ölüme. Periferik sinir sistemi çevresinde veya subaraknoid veya epidural boşlukta enjekte edildiğinde lokal nöro toksisite de tarif edilmiştir. Miyotoksik etkiler de tarif edilmiştir.
LA’lerin ana klinik kullanımı, antiaritmik, anti-astımlı, antiinflamatuar, antitrombotik, bakteriyostatik ve bakterisidal etkiler gibi başka farmakolojik kullanımlara ve ayrıca antitümöral ajan arttırıcı aktiviteye sahip olmalarına rağmen ağrı duyarsızlığına ulaşmaktır. LA’lar iki kategoriye ayrılır: ester tipindekiler ve amino-amid grubuna ait olanlar. Amitriptilin, meperidin, öjenoller, beta-adrenerjik antagonistler, alfa 2 agonistleri, spazmolitikler, antikonvülsanlar ve antihistaminler gibi farklı moleküler yapıya sahip diğer ilaçların lokal anestezik etkilere sahip olduğu açıklanmasına rağmen rejyonal anestezide kullanılan tek ilaçlardırç
Kimyasal yapıları nedeniyle klasik LA’lerden farklı olan üç LA vardır: articaine, sameridin ve centbucridine. Articaine, amid grubu olarak sınıflandırılır, yağda çözünür ve kısa etkilidir ve yapısındaki bir ester grubu nedeniyle hızlı metabolizma ile orta potansiyele sahiptir. Diğer yandan Sameridin, intratekal kullanım için araştırılan bir opioid agonisti ve LA özellikleri olarak karışık etkilere sahiptir. Centbucridine, halen klinik araştırma altında olan, non-amid bir ilaçtır.
Lokal anezteziklerin Keşfinin Tarihçesi
İnkalar, yüzyıllar önce And Dağları’nda, dinsel ritüellerini gerçekleştirmeleri için bol miktarda enerji sağlayan iksirler şeklinde çiğnedikleri veya yedikleri kokain yapraklarını kullanmaya başlamışlardır. Ek olarak, güçlü bir uyarıcı olarak koka yaprağı, irtifa, açlık veya yorgunluktan kaynaklanan etkileri azaltmak ve mide-bağırsak rahatsızlıkları, soğuk algınlığı veya morluklar için bir ilaç olarak çiğnenmiştir.
İnkaların bu kutsal bitkisi Erythroxylum coca, 16. yüzyılın sonunda onu eski kıtaya götüren Avrupalıların dikkatini çekmiştir. İtalyan fizyolog Paulo Mantegazza’nın Sulleviru igieniche e Medicinale della Coca’yı yazdığı 1859 yılına kadardır. (Kokainin hijyenik ve tıbbi özellikleri ve genel olarak sinir beslenmesi üzerine) iyileştirici özelliklerine işaret etmiştir. Alman kimyager Albert Niemann, aktif maddeyi bu yapraklardan izole etmiş ve ona kokain adını verdi ve dili uyuşturma gücüne dikkat çekmiştir. 1884’te Sigmund Freud, Ueber koka adlı ünlü monografisini yazmıştır.
Bazı çağdaşları gibi, Freud da kokainin mukoza zarlarına uygulandığında lokal anestezik etkiye sahip olduğunu kabul etmiş, ancak çeşitli mukoza zarlarında ve konjonktivada cerrahi amaçla uygulandığında ilk kez anestezi amacıyla kullanan Karl Köller olmuştur. Lokal anestezinin başlangıcına atfedilen kişi Köller’dir. Kokainin toksik ve aditif etkileri hakkındaki bilgiler hızla kamuoyuna duyuruldu; moda olan LA olmaktan günümüze kadar sosyal bir damgalama olan güçlü bir CNS uyarıcısı haline geldi. Bu, soruşturmayı yeni LA’lere doğru ateşledi ve daha güvenli ilaçlar bulundu. Benzokain 1890’da sentezlendi ve 1904’te Alfred Einhorn, daha sonra novocaine® olarak pazarlanan ve dünyada en yaygın kullanılan LA olan kokaini degrade ederek prokain tanıtmıştır.
Tetrakain 1928’de sentezlenmiş ve 1932’de klinik anesteziye sokulmuştur. 1943’te Löfgren, 1947’de klinik kullanım için sunulan ve şu anda en çok kullanılan LA olan lidokain’i keşfetmiştir. Mepivakain 1956’da ortaya çıkmış ve 1963’te bupivakainin klinik kullanımı, 1972’de etidokain kullanılmaya başlanmıştır. Diğer LA’lar sonraki yıllarda ortaya çıktı, ancak toksik etkileri nedeniyle piyasadan çekildi. 1970 yılında Albrigth, bupivakain ve etidocaine atfedilen bazı ölümlerden bahsetti. Yazı işleri, daha iyi bir güvenlik profiline sahip yeni ilaç arayışında temel ve klinik araştırmalara başlamak için yeterlidir. Sonuç, her ikisi de levoizomerik ilaç olan 1997’de ropivakain ve 1999’da levobupivakain piyasaya sürülmesiydi. Bu iki LA’nın sırasıyla 1957 ve 1972’de keşfedilmiş olması dikkat çekicidir. 
Bölgesel anestezide terapötik silahlanmayı tamamlayıcı niteliktedir. Hem ropivakain hem de levobupivakain, bölgesel anestezi tekniklerinde özel bir yer edinmiştir, ancak toksisiteleri hala prokain, kloroprokain ve lidokain’den üstündür. Bu LA’lar potens ve süre açısından karşılaştırılabilir olmasa da, intratekal lidokain haricinde anesteziyolojide hala bir yeri vardır. Bu ilaçların geçmişi, terapötik etkinlik ve toksisite konusunda yeni sonuçlar elde edildikçe yazılmaya devam edecektir.
Lokal Anesteziklerin Fiziksel Özellikleri ve Aktivitesi
LA’ler, 220-350 Dalton ağırlığında, zayıf bazlar, suda az çözünür ve kararsız küçük moleküllerdir ve bu nedenle, pH 4.7’de suda çözünür olan stabil bir tuz elde etmek için güçlü bir asitle birleştirilmeleri gerekir. Sudaki çözünürlük doğrudan iyonlaşma derecesi ile ilgilidir ve yağ çözünürlüğü ile ters orantılıdır. Çözeltide, LA’ler iki şekilde bulunur: bazik, iyonize olmayan (B) ve asidik, katyonik, iyonize (BH +). Bu iki form arasındaki oran, konjuge asidin ayrışma sabitine (Ka) ve yerel H + iyonlarının konsantrasyonuna bağlıdır.
Her LA için belirli bir pH’ta, B’nin konsantrasyonu BH +’ nınkine eşittir. Bu pH’a pKa denir. İlişki şu şekilde ifade edilebilir: pKa = pH-log (B)/(BH +). 7.40 pH’ta, BH + formunun yüzdesi, pKa ne kadar yüksek olursa o kadar yüksek olacaktır. Bir LA’nin difüzyonu pasiftir. Harekete geçmek için aksonla temas etmeleri gerekir ve bunun için periferik sinirin epinöryum, perinöryum ve endonöryumundan ve miyelinli liflerdeki miyelin tabakasından (lipitten zengin yapılar) geçmeleri ve sonunda hücre zarını geçmeleri gerekir. sodyum kanalları üzerindeki reseptör bölgesi ile temas halinde olmak. Yağda çözünen bazik B formu, perinöral yapılar ve aksonal membrandan kolaylıkla yayılır; Hücrenin içine girdikten sonra protonize edilir ve yukarıda bahsedilen reseptör sahasını işgal eden bu iyonize formdur.
Minimum inhibitör konsantrasyon (MIC), belirli bir süre içinde bir sinir lifi boyunca bir sinir impulsunun iletimini bloke etmek için gereklidir. MIC, her LA için farklıdır ve potansiyellerine göre onları ayırt etmeye izin verir. Cm’yi birkaç faktör belirleyebilir: liflerin boyutu (daha kalın olanlar için daha yüksek MIC), pH (daha yüksek pH’ta daha düşük MIC), kalsiyum konsantrasyonu (daha yüksek kalsiyum konsantrasyonunda daha yüksek MIC) ve sinir stimülasyonunun sıklığı (daha küçük MIC) daha yüksek frekansta).
Sinir liflerinin özellikleri nedeniyle, LA’ler ilk önce miyelinsiz lifleri (otonom sinir sisteminin postganglionik nöronlarına karşılık gelen C lifleri), nosiseptif iletim (analjezi), propriyoseptif, dokunsal duyarlılık ve basınç (anestezi) olanları bloke eder. Ve son olarak motor lifleri (motor bloğu) oluşturur. Bir sinir bloğunun gecikme süresi, LA’nın potansiyeline bağlı değildir, ancak lipid çözünürlüğüne ve pKa’ya, yani moleküllerin % 50’sinin iyonize formda ve % 50’sinin noniyonize formda olduğu pH’a bağlı gibi görünmektedir.
PKa ne kadar yüksekse, LA’nın gecikme süresi o kadar büyük olur. Öte yandan, doku pH’ındaki azalma, serbest baz oluşumunu sınırlayarak gecikme süresini uzatabilir; bunun yerine, bir LA çözümünün karbonasyonu, gecikme süresini kısaltır. Alkalinizasyonun daha iyi bir duyusal ve motor kalitesinde sinir bloğu ürettiği ve blok yüksekliğinin difüzyonunu artırabileceği de gösterilmiştir. LA’leri alkalileştirerek iyonlaşmaları artar ve LA’nın yağ çözünürlüğü yüzdesi artar, aksonal membran dahil sinirlerin lipit yapıları boyunca difüzyonunu kolaylaştırır.
Kokain ve ropivakain haricinde, LA’ler vazodilatasyona neden olur. LA’lere bir vazokonstriktör eklemek kabul edilebilir bir rutindir çünkü iki temel eylem gösterildi: artan etki süresi ve azalmış emilim. Nöroaksiyel anestezide duyu ve motor bloğun yoğunluğunu da arttırır. Epinefrin, subaraknoid boşluğa enjekte edilen ilk ilaçlardan biridir,ancak, ilk sonuçlar hayal kırıklığı yarattığından kullanımı yaygın değildi. Adrenalin tarafından üretilen lokal vazokonstriksiyon, LA’lerin emilimindeki azalmaya yardımcı olur. Bu da daha uzun bir etkileşimi destekler, ayrıca kan konsantrasyon seviyelerini ve dolayısıyla sistemik toksisite potansiyellerini azaltır.
Diğer yandan, epinefrin, alfa 2 üzerinde bir etkiye sahiptir.CNS’deki, özellikle omurilikteki reseptörler, nöroaksiyel bloklarda sahip olduğu iyileşme için başka bir faktör olabilir. Daha yüksek adrenalin 2: 000.000 (5 g/mL) konsantrasyonları, anestezinin uzatılması veya plazma konsantrasyonlarının azaltılması açısından büyük avantajlar sunmaz. İskemi ve lokal nekrozu teşvik edebileceğinden, parmaklar, penis, burun ucu gibi terminal arteriyel dolaşımı olan alanlara veya kritik arteriyel dolaşımı olan diğer alanlara sızmak için asla adrenalin içeren solüsyonlar kullanılmamalıdır.
LA’lere taşifilaksi veya akut tolerans fenomeni, aynı dozun tekrar tekrar uygulanmasıyla bir LA’nın etkinliğinin azalması ile karakterize edilir. Yaygınlığı ve mekanizmaları iyi tanımlanmamıştır. Bu fenomen farklı anestetiklerle, farklı uygulama teknikleriyle ortaya çıkar ve önceki dozun analjezik etkisi sona erdikten sonra tekrar uygulandığında daha sık geliştiği görülmüştür. Zayıf pKa LA’lar ile daha hızlı bir şekilde oluşturulan enjeksiyon bölgesinin giderek artan bir asitleşmesinden kaynaklanabileceği belirtilmiştir. NMDA veya nitrik oksit antagonistleri ile ön tedavi ile önlenebilecek omurilik duyarlılığı yoluyla merkezi bir mekanizma da tarif edilmiştir.
LA’lerin gücü, nöral dokunun farklı LA’lere duyarlılığını ifade eder. Bu etki, lipidler için artan afinite ile artar. Fizikokimyasal özelliklerin ve in vivo etkileşimin bir sonucu olarak LA’lerin fosfolipid membrana bağlanma kapasitesi, potansiyelleri ile doğrudan ilgilidir. Bir LA’nın gücünü etkileyen diğer faktörler şunlardır: hidrojen iyonu dengesi, lif boyutu, tipi ve miyelinasyon, vazodilatör/vazokonstriktif özellikler (vasküler absorpsiyon oranını etkiler), sinir stimülasyonunun sıklığı, doku pH’ı ve elektrolit konsantrasyonları (hipokalemi ve hiperkalsemi, blok).
Kaynakça:
https://pubs.asahq.org/anesthesiology/article/98/6/1503/39397/History-of-the-Development-and-Evolution-of-Local
https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?legacysectionid=goodman13_ch22
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu