Akciğer kanseri çok yaygındır ve dünya çapında kanserden kaynaklı ölüm sebeplerinin başında gelir. Akciğer kanserinin sistemik tedavisinde (kontrol noktası inhibitörleri ve tirozin kinaz inhibitörleri) son zamanlarda kaydedilen ilerlemeye rağmen, her yıl 1,5 milyondan çok insan bu hastalık nedeniyle ölmektedir. Akciğer kanseri hastalarının çoğu tanı anında zaten ilerlemiş durumdadır. Yüksek riskli bireylerin bilgisayarlı tomografi taraması, akciğer kanserini daha erken bir aşamada tespit edebilir, ancak yanlış pozitif bulgular çıkabilir.
Biyobelirteçler, bu yanlış pozitif bulguların azalmasına ve daha erken akciğer kanseri teşhisine yol açabilir ve sonuçları ve tedavinin izlenmesini iyileştirme potansiyeline sahiptir. Elektronik burun (e-burun) kaynaklı biyobelirteçler ilgi çekmesine rağmen, bugüne kadar akciğer kanseri ve diğer torasik maligniteler için bu tür biyobelirteçler eksiktir.
Ekshale edilen nefes bileşeni ölçümlerini kullanan e-burun teknikleri, akciğer kanserini % 71 ila % 96 arasında değişen bir duyarlılıkla ve % 33 ila % 100 arasında özgüllükle tespit edebilir. Bazı vaka serilerinde, bu tür sonuçlar doğrulanmıştır ancak bu çoğunlukla dâhili doğrulama kullanmaktadır ve bu nedenle daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Ayrıca, standartlaştırılmış örnekleme ve analiz yöntemleri eksiktir, bu da araştırmalar arası karşılaştırmayı ve klinik uygulamayı engellemektedir. Bu anlatı incelemesinde, akciğer kanseri tespiti için E-burun teknolojisi ile ilgili mevcut verilere genel bir bakış sunuyoruz.
Biyobelirtileri Nelerdir?
ABD Gıda ve İlaç Dairesi Biomarker Çalışma Grubu ve Ulusal Sağlık Enstitüleri’ne göre, bir biyobelirteç, “normal biyolojik süreçlerin, patojenik süreçlerin bir göstergesi olarak ölçülen veya terapötikler de dahil olmak üzere bir maruziyet veya müdahaleye verilen yanıtların bir göstergesi olarak ölçülen bir karakteristiği” olarak tanımlanır. Moleküler, histolojik, radyografik veya fizyolojik özellikler biyolojik belirteç türleridir. Biyobelirteç, bir bireyin nasıl hissettiğinin, işlev gördüğünün veya hayatta kaldığının bir değerlendirmesi değildir. Biyobelirteç kategorileri şunları içerir:
• Duyarlılık – risk biyobelirteçleri
• Teşhis biyobelirteçleri
• Biyobelirteçleri izleme
• Prognostik biyolojik belirteçler
• Öngörücü biyobelirteçler
• farmakodinamik – yanıt biyobelirteçleri
• Güvenlik biyobelirteçleri
Bir biyobelirteç, hastanın yolunu veya hastalığın sonucunu değiştireceği bir noktada saptanabilir olma, tanı veya tarama ayarlarında diğer testleri ima etme gibi kriterleri karşılamalıdır.
Akciğer Kanserinde Neden Biyolojik Belirteçlere İhtiyacımız Vardır?
Teşhis biyobelirtileri
Bir biyobelirteç, mevcut olduğunda, üç önemli rol için faydalı olabilir. Birincisi, özellikle yüksek oranda yanlış pozitif bulgu içeren bir göğüs kanseri tarama programının bir parçası olarak akciğer kanseri teşhisi konulmasına yardımcı olabilir. Ayrıca bir BT tarama programı için yüksek riskli hastaların seçilmesine yardımcı olabilir. Akciğer kanserinde, bu tür biyobelirteçler klinik kullanım için doğrulanmamıştır, ancak diğer alanlarda bu tür biyobelirteçler ilgi konusu olmuştur (örneğin, prostata özgü antijen ve karsinoembriyonik antijen). Akciğer kanseri için, ECLS ve bio-MILD denemeleri şu anda kan tümörü belirteçlerini değerlendirmek için yürütülmektedir.
Ayrıca, göğüs kanserlerini teşhis etmek için altın standart, kötü huylu hücreleri gösteren bir patoloji raporudur. Bununla birlikte, çoğu zaman (örneğin, biyopsinin güvenli bir şekilde elde edilemediği şiddetli KOAH hastalarında), bir tanı koymak için yeterli doku elde etmek mümkün değildir ve multidisipliner ekip, radyoloji ve klinik ayrıntılara dayanarak kararlar verir. Teşhis amaçlı bir biyobelirteç, malignite olasılığı konusundaki kararlarında bu ekiplerin desteklenmesine yardımcı olmak için değerli olacaktır.
Tahmine dayalı biyobelirtileri
Bir biyobelirtecin ikinci önemli rolü, gelecekteki bir tedavi yanıtını tahmin etmektir. Epidermal büyüme faktörü reseptörü ( EGFR ) mutasyonlarının ve ALK veya diğer sürücü mutasyonlarının tespiti, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde (NSCLC) başarılı biyobelirteçler olarak kabul edilir.Tedavi yanıtlarını tahmin etmek için kullanılan bir başka biyobelirteç, programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1) tümör oran skorudur. PD-L1, evre IV’te ve potansiyel olarak ayrıca evre III, NSCLC’de kontrol noktası inhibitör etkinliği ile ilişkilidir. 
Mezotelyoma, küçük hücreli akciğer kanseri ve NSCLC’nin diğer evreleri için yapılan klinik çalışmalarda, PD-L1 de daha fazla klinik ilgi çekmektedir. Bununla birlikte, PD-L1 testleri düşük duyarlılık ve özgüllükle mükemmel olmaktan uzaktır. Önemli miktarda araştırma faaliyeti, PD-L1’in yerini alacak veya onu iyileştirecek yeni stratejiler ve biyolojik belirteçler geliştirmeyi amaçlamaktadır. Yeni veya ek biyobelirteçlerden iyileştirme potansiyeli ile bu biyobelirtecin duyarlılığını ve özgüllüğünü geliştirmeye ihtiyaç vardır.
İzleme için biyobelirtileri
Üçüncüsü, bir biyobelirteç, tedavi etkisinin seri izlenmesine veya hastalığın ilerlemesi ile radyasyon veya immünoterapi gibi tedavilerden gelen toksisiteyi ayırt etmeye yardımcı olabilir. Böyle bir biyobelirteç, CT veya pozitron emisyon tomografi taramalarından elde edilen bilgilere paralel olarak etkili bir şekilde kullanılabilir. Akciğer kanserinde bu tür biyobelirteçler mevcut değildir. Bununla birlikte, biyobelirteçler için bu rol şu anda diğer kanser tedavilerinde, örneğin, prostata özgü antijen ve karsinoembriyonik antijen tarafından kullanılmaktadır.
İdeal olarak, akciğer kanseri için düşük doz BT taramasının etkinliğini ve güvenliğini optimize etmek için tasarlanmış bir tanısal biyobelirteç ve müteakip invazif tanılar yüksek bir duyarlılığa ve özgüllüğe sahip olmalı, noninvazif olarak elde edilmeli ve kullanımı kolay ve ucuz olmalıdır. Ekshale nefes analizi, torasik malignitelerin saptanmasında bu profile uyabilir. Bir e-burun, uçucu organik bileşikleri (VOC) tespit edebilirken, hem tıbbi hem de tıbbi olmayan amaçlarla kullanılır. Tıbbi amaçlar için e-burun en yaygın olarak hastalardan ekshale edilen nefeste VOC’leri ölçmek için kullanılır, ancak aynı zamanda dışkı, biyopsiler, tükürük ve deri dahil olmak üzere çeşitli biyolojik numunelerin değerlendirilmesinde de kullanılmıştır.
Uçucu Organik Bileşikler
VOC Nedir?
VOC’ler 1970’lerde tanımlanmıştır. O zamandan beri nefes analizi, insan nefesinde keşfedilen> 3000’den fazla farklı VOC ile yüksek verimli nefes bilimi araştırma alanına girmiştir. Havadaki partiküllerin çoğu biyojeniktir ve çevre ve atmosfer kirliliği gibi harici süreçler yoluyla yayılır. Bununla birlikte, insan vücudundaki metabolik süreçler nedeniyle, VOC’ler yayılabilir veya VOC modelleri değiştirilebilir. Bu süreçler fizyolojik olabilir, ancak aynı zamanda hastalıktan kaynaklanabilir veya hastalık nedeniyle değiştirilebilir. Bu nedenle, bu VOC’lerin farklı hastalıklar için belirli bir “koku” ya da “nefes izi” oluşturduğuna inanılmaktadır. Bir VOC konsantrasyonu doğrudan ölçüldüğünde veya yakalandıktan ve saklandıktan sonra (örneğin, toplama torbaları veya kanisterler yoluyla) ölçüldüğünde, farklı nefes izleri veya paternler tespit edilebilir.
Diğer Hastalıklarda VOC’ler
E-burun ile VOC ve nefes izi saptamanın solunum hastalıklarında etkili olduğu daha önce gösterilmiştir. KOAH için, teknik yalnızca bir KOAH tanısına izin vermekle kalmaz, aynı zamanda KOAH alevlenmelerinin kökenini de saptayabilir ve KOAH ve astımın ayırıcı tanısında kullanılabilir Astımda hastalığı tespit etmek ve fenotipini belirlemek için kullanılır. VOC’ler kistik fibrozda ve tüberkülozun saptanmasında kullanılır. Ayrıca, solunum dışı hastalıklar bir e-burun kullanılarak tespit edilebilir (örn. Barrett’s özofagusu ve inflamatuar bağırsak hastalığı) Diğer kanser türleri için, baş ve boyun, mesane ve kolon kanseri dahil olmak üzere pozitif e-burun çalışmaları yayınlanmıştır.
Akciğer Kanserinde VOC’ler
Kanserde nefes paterni araştırmasının temelinde, M c C ulloch ve ark. yaptığı bu deneme, eğitimli köpeklerin, sağlıklı denekler de dahil olmak üzere bir grup gönüllüde akciğer kanseri hastalarını tespit edebildiğini gösterdi. 1980’lerde, spesifik VOC’ler ilk kez akciğer kanserli hastalarda gösterilmiştir ve araştırma daha sonra belirli VOC’leri belirlemeye odaklanılmıştır. Değerlendirilen farklı bireysel VOC’ler propranolol, izopren, aseton, pentan, heksanal ve benzendir, ancak o zaman, bunun yetersiz derecede doğru, pahalı ve zaman alıcı olduğu kanıtlanmıştır.
Teknoloji ilerledikçe ve üstün sensörler geliştirildikçe, ilgi yeniden ortaya çıktı ve laboratuvarda dokular ve hücre hatları üzerinde yeni testler yapılmıştır. Şu anda kullanılan sensörler, örüntü tanımaya odaklanılmaktadır. Bu kalıpların ilk olarak, orijinal McCulloch kullanılan köpeklerin eğitimine benzer bir şekilde yapay zeka kullanan makine tarafından “öğrenilmesi” gerekir . Bu ilkeyle, akciğer kanserini sağlıklı deneklerden ve KOAH hastalarından ayırt etmek artık mümkün olmuştur Şu anda, tekniğin klinik uygulamada yaygınlaşmasını engelleyen sorunlar arasında VOC’lerin stabilitesi ve cihazların stabilitesi ve değiştirilebilirliği bulunmaktadır. Bu sorunlar çözülebilirse, e-burunların rutin uygulamaya giden yolu bulabileceğini tahmin edilmektedir.
Mezotelyomada da ilerleme kaydedilmiştir. İlk testler 2012’de yayınlanmıştır ve ekshale edilen nefeste moleküler örüntü tanımanın mezotelyoma hastalarını sağlıklı kontrollerden ayırt edebileceğini göstermiştir. Daha yakın zamanlarda, bu, gaz kromatografisi – kütle spektrometrisi ve bir e-burun yoluyla nefes analizini birleştiren bir çalışma ile doğrulanmıştır.
E-Burunlar
Farklı e-burunlarda farklı teknolojik ilkeler kullanılmaktadır. E-burunlar arasındaki farklılıklar pek çok seviyede meydana gelir, en bariz olanı hava örnekleme tekniğidir. Bazı burunlarda tutma kabı gerekirken, diğerleri örnek balonun içinde hava kullanır. Neredeyse her sistem, özellikle dezenfektanların veya sigara dumanının etkisini azaltmak için kontaminasyonu önlemek için numune alma ve ölçüm anında kapalı bir ortama ihtiyaç duyar .Metodik ilkeler düzeyinde ek farklılıklar ortaya çıkar. Bazı eski e-burunlar, modelleri değerlendiren diğer, daha modern burunlarla karşılaştırılan tek tek VOC’leri ölçüyordu; ikincisi, yararlı sonuçlar sunmadan önce test setlerinde eğitim ve bağımsız bir sette doğrulama gerektiriyordu. Örüntü tanıma burunlarının çoğu yapay zekâ ile birlikte kullanılmaktadır.
Ancak en önemli fark, teknolojide kullanılan farklı sensör tiplerinde yatmaktadır. En yaygın kullanılan teknikler gaz kromatografisi, spektrometri, kolorimetri, yüzey akustik dalgalar ve kondüktometridir.
Gaz kromatografisi
Bu teknik, farklı molekül türlerinin ayrılmasına izin verir. Hava numunesi bir taşıyıcı gazla birleştirilir ve ardından bir reaksiyonla sabit bir bileşene doğru hareket eder. Açık bir örnek olarak basit kromatografi ile farklı maddeler farklı tepkiler sağlar.
Spektrometri
Spektrometreler çoğunlukla gaz kromatografisi ile birleştirilir. Bunlar, belirli kimyasalların tanımlanması için cihazlar olarak kullanılır. Bileşiklerin iyonlaşmasından sonra moleküllerden iyonlar kütle-yük oranına göre ayrılır. Bu ayrım normalde manyetik alana sahip bir vakumda gerçekleşir. Teknik külfetli, pahalı ve nakliyesi zordur ve bugüne kadar bu teknikle yaygın olarak kullanılan hiçbir bakım noktası sistemi kullanılmamaktadır.
Kolorimetri
Kolorimetrik cihazlar, kimyasal olarak duyarlı boyalara sahip sensörlerle çalışır. Bu boyalar, hedeflenen VOC’ye göre uyarlanabilir. Tek bir sensörde birden fazla boya kullanılabilir ve VOC modellerinin algılanmasına olanak sağlar.
Yüzey akustik dalgası
Akustik sensörler, sensörlerini gazlara maruz bırakarak çalışır. Gazlar daha sonra sensör yüzeyiyle reaksiyona girerek zaten yayılan akustik dalgayı değiştirir. Bu dalgalar daha sonra VOC veya patern tanımlama için analiz edilir.
Kondüktometri
Bu teknik, uçucu bileşiklerle çeşitli etkileşimlere izin veren farklı metallerden oluşan sensörlerle ( örn. Metal oksit veya polimerik sensörler) çalışır. Ekshale edilen hava bu sensörler üzerinden yönlendirilerek redoks reaksiyonlarının oluşmasına izin vererek sensörlerde iletkenlik değişikliklerine neden olur.
Kaynakça:
https://breathe.ersjournals.com/content/15/4/e135
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7121878/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu