Antibiyotikler, bakterilere karşı etkili olan bir grup antimikrobiyal maddeyi içerir. Bu ilaçların bazıları bakterileri doğrudan yok ederek etki gösterirken, diğerleri bakteri üremesini engelleyerek işlev görür. Bunu yaparken de bölünmelerini ve yayılmalarını engellerler. Antibiyotikler farklı bakteri türlerini hedef alma ve onlara karşı hareket etmede çok etkiliyken, bazı bakteriler şu veya bu nedenle bu maddelerin etkilerine direnme/dayanma yeteneği geliştirir. Bu, antibiyotik direnci olarak bilinir.
Dirençli olmayan bakterilerin neden olduğu hastalıklar/enfeksiyonlarla karşılaştırıldığında, antibiyotiğe dirençli bakterilerin neden olduğu hastalıkların tedavisi daha zordur ve bu nedenle daha uzun hastanede yatış ve daha yüksek tıbbi maliyetlerle ilişkilidir.
Etki şekline göre, antibiyotikler aşağıdakileri içeren altı ana gruba ayrılır:
• Hücre duvarı sentez inhibitörleri: Örn, Penisilin ve Sefalosporinler
• Protein sentezi inhibitörleri: Örn, Makrolidler ve Tetrasiklinler
• DNA sentezi inhibitörleri: Örn, Metronidazol
• RNA sentezi inhibitörleri: Örn, Rifampin
• Mikolik Asit sentez inhibitörleri: Örn, Isoniazid
• Folik asit sentezi inhibitörleri: Örn, Trimetoprim
Antibiyotik Direncinin Kökeni
Antibiyotik direncinin mekanizmasına (antibiyotik direncinin nasıl çalıştığına) bakmadan önce, antibiyotik direncinin ana nedenlerini veya kökenini anlamak önemlidir. Genel olarak, bakteri direncinin kaynağı, doğal ve kazanılmış direnci içeren iki ana kategoride gruplandırılabilir.
Antibiyotiklere Doğal Direnç
Bazı bakterilerin belirli antibiyotiklere direnç geliştirmek için belirli genleri edinmeleri gerekir. Bunun yanında, belirli bir antibiyotik grubuna veya ailesine doğal olarak dirençli olan ve bu nedenle bu antibiyotikler onlara karşı kullanıldığında etkilenmeyen bakteriler vardır. Burada, bu bakterilerin antibiyotiklere karşı intrinsik veya indüklenmiş dirence sahip oldukları tarif edilebilir.
İçsel direnç, belirli bir bakteri grubu (tür, cins, vb.), verilen antibiyotiklerden etkilenmelerini önleyen özellikler gösterdiğinde ortaya çıkar. Bu özellikler, antibiyotikleri (örneğin, β-laktamaz) parçalayan enzimlerin üretimini, ilacın hücreye nüfuzunu/girişini engelleyen geçirgenliğin azalmasını veya hücreden toksik maddeleri uzaklaştıran pompaların varlığını içerebilir. Bu durumda (doğal direnç), bakterilerin antibiyotiğin veya bir grup antibiyotiğin verilen etkilerine direnmek için doğuştan gelen yetenekleri vardır.
İndüklenmiş direnç ise, belirli bir bakteri veya bir grup bakteri bir antibiyotiğe maruz kaldığında ortaya çıkar. Bu durumda, bakteri/bakteri, ilacın etkilerine direnmek için gerekli özellikleri ifade edebilen genlere zaten sahiptir. Bununla birlikte, bu genler yalnızca bakteri/bakteri antibiyotiğe maruz kaldığında ifade edilir. Bazı antibiyotiklere maruz kaldıktan sonra, çalışmalar bazı bakterilerin (örneğin E. coli) farklı tipteki antibiyotiklerin etkilerine direnmelerine izin veren çoklu ilaç akış pompalarını ifade etme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir.
Bakteri/bakterilerin belirli ilaçlara dirençli olmalarına izin veren özellikleri zaten ifade ettiği içsel direncin aksine, bu özellikler yalnızca kazanılmış dirençteki ilaçlara maruz kaldıktan sonra ifade edilir. Uygunsuz ilaç kullanımı ve yetersiz teşhis, bakterileri belirli ilaçlara maruz bırakarak antibiyotiklere karşı direnci indükleyebilir. Bazı ilaçların uygun olmayan şekilde kullanılması veya yanlış teşhis durumunda ilaçlar, dirençli özelliklerden sorumlu genleri aktive ederek antibiyotiklerin etkisiz hale gelmesine neden olabilir. Bununla birlikte, bu tür genlerin aktive olmasına neden olan seçici baskının, uygun antibiyotik kullanımıyla bile meydana geldiği de gösterilmiştir.
Kazanılmış Direnç
Doğal direncin aksine kazanılmış direnç, bakteri/bakterilerin verilen antibiyotiklerin etkilerine direnmesine izin veren genlerin edinilmesini içerir. O halde burada bakterilerin doğal olarak dirençli olmalarına izin veren özellikleri veya genleri yoktur. Genlerin transferi ve edinimi genellikle yatay gen transferi olarak bilinir ve aşağıdaki yöntemlerden herhangi biri yoluyla gerçekleşebilir:
• Dönüşüm: Bir donörden (dışsal DNA) bir alıcı konağa DNA transferi
• Transpozisyon: Bir DNA segmentinin bir genomik bölgeden diğerine transferi
• Konjugasyon: Basit bir çiftleşme süreci
Doğada, genlerin plazmit aracılı transferi, gen transferinin en yaygın modlarından biridir. Burada, ilgilenilen genleri taşıyan plazmitler, bakteriler tarafından aktarılıp elde edilirken, eksprese edildiklerinde verilen antibiyotiklere dirençli hale gelmelerini sağlar. Bununla birlikte, bazı bakteriler, diğer bakteriler (vericiler) öldüğünde vs. bu genleri doğrudan çevrelerinden alabilirler.
Genler hücreye girdikten sonra bakteri genomuna entegre edilir ve replikasyon ve hücre bölünmesinin ardından gelecek nesillere aktarılır . Ana hücreden önceki neslin aksine, ana hücre ve yeni nesiller dirençli hale gelir. Doğal ve kazanılmış direncin yanı sıra rastgele mutasyonlar bakterilerin çeşitli antibiyotiklere karşı dirençli hale gelmesine neden olabilir. Mutasyonların çoğunun hiçbir önemi olmadığı ve hatta birçok bakteri için dezavantajlı olduğu gösterilmiş olsa da, bazı mutasyonlar onların belirli antibiyotiklere karşı dirençli hale gelmelerine izin verir. Mutasyonlar kimyasallar, ultraviyole ışık veya radyasyon gibi çeşitli faktörlerin sonucu olabilir, vb.
Antibiyotik Direnç Mekanizması
Belirtildiği gibi, antibiyotiklerin bakterilerin büyümesini yok etmesinin veya engellemesinin birkaç yolu vardır. Bununla birlikte, direncin kökeni ile ilişkili çeşitli mekanizmalar yoluyla, bazı bakteriler bu ilaçların etkilerinin üstesinden gelebilir. En yaygın direnç mekanizmalarından bazıları şunlardır:
Antibiyotiklerin enzimatik degradasyonu: İlaçların inaktivasyonu
Bazı bakterilerin antibiyotiklere dirençli olmasındaki sistemlerinden biri, ilaçları parçalayabilmesi yada etkisiz hale getirebilmesidir. Bunu yaparken, ilaçları etkisizleştirir ve böylelikle bakterin üremesi devam eder. Bu noktada en iyi örneklerden bir tanesi, bazı bakterilerin beta-laktamaz enzimlerinin üretilmesi şekliyle beta-laktam antibiyotiklerin etkilerine dirençli olma yetenekleridir.
Pek çok bakteri için peptidoglikandan oluşan hücre duvarı sadece hücreyi güçlendirmekle kalmayıp hücrenin şeklini korumakta olan temel bileşeni peptidoglikan, N-asetil muramik asit, N-asetil glukozamin ile amino asit çapraz bağlama zincirlerinden oluşmaktadır. Penisilin bağlayıcı proteinler (D-alanil karboksipeptidaz ve transpeptidaz) olarak bilinmekte olan enzimler, hücre duvarındaki peptidoglikan tabakalarının birleşmesi esnasında çapraz bağlanma sırasında yer almaktadır.
Sefalosporinler ve penisilin içermekte olan beta-laktam antibiyotikler, iki enzime odaklanarak ve böylelikle hücre duvarının sentezini uyararak işlem görmektedir. Bunu işlem anında hücre duvarına hasar verirlerken, oluşan yüksek iç ozmotik basınç sebebiyle hücrenin yok olmasına sebep olmaktadırlar. Bununla birlikte hücre duvarının yapısı etkilenerek hücre patlamaktadır. Beta-laktamaz üretebilen bakteriler için (bunu yapma yeteneğini kazananlar), Beta-laktam halkasını açarak ilacı etkisiz hale getirebilirler ve böylece hidroliz olarak bilinen bir işlemle antibiyotiği deaktive edebilirler.
Gram pozitif bakterilerde, Beta-laktamaz enzim üretimi, antibiyotik ile uyarılmaktadır ile indüklenir. Bununla beraber enzim, bakterinin antibiyotikle karşılaşmadığı süreçte bile Gram negatif bakterilerce devamlı olarak üretilmektedir. Beta-laktamaz enzimi üreten bakterilerden bazıları şunlardır:
• Stafilokok aureus
• Neisseria gonore
• Anaerobik Gram negatif basiller
• Haemophilus influenzae
• E. koli
İlaç Hedef Bölgelerinin Değiştirilmesi
Bazı bakterilerin belirli antibiyotiklerin etkisine direnebildiği ikinci mekanizma, hedef bölgelerin değiştirilmesi/değiştirilmesidir. Farklı antibiyotik türleri, belirli bölgeleri hedefleyerek ve normal biyolojik süreçlere müdahale ederek işlev görür. Bu bölgeleri değiştirerek/değiştirerek, antibiyotik etkisiz hale getirilir. Antibiyotik direnci ile ilişkili en yaygın değişikliklerden bazıları şunlardır:
Değiştirilmiş penisilin bağlayıcı proteinler
Belirtildiği gibi, penisilin bağlayıcı proteinler, peptidoglikan katmanlarının çapraz bağlanmasında yer alan enzimlerdir. Gram pozitif bakterilerde, bu enzimlerin aktivitesi, birkaç peptidoglikan tabakası çapraz bağlı olduğundan kalın bir hücre duvarı ile sonuçlanır.
Staphylococcus spp gibi bakterilerde ve Streptococcus pneumoniae, Beta-laktam antibiyotiklerin hücre duvarı sentezini bağlayamadığı ve engelleyemediği göz önüne alındığında, bu proteinlerin değiştirilmesi dirence katkıda bulunur. Bu, bakterilerin, eksprese edildiklerinde değiştirilmiş proteinler üreten çevrelerinden genler aldıkları durumlarda ortaya çıkabilir. Değiştirilmiş olmasına rağmen, penisilin bağlayıcı proteinler hala peptidoglikan tabakalarını çapraz bağlama yeteneğine sahiptir. Bu, hücre duvarı sentezinin devam etmesine izin verirken aynı zamanda Beta-laktam antibiyotiklerin bağlanmasını önler.
Penisilin bağlama bölgelerinin değiştirilmesi, normal penisilin bağlama bölgelerinin sayısını azaltırken, değişen proteinlerin sayısını artırır. Bir dizi normal penisilin bağlayıcı protein korunurken, değiştirilmiş proteinlerin (penisilin bağlayıcı proteinler) sayısındaki artış, düşük bağlanma afinitesi ile sonuçlanır ve böylece beta-laktam antibiyotiklerin etkisini azaltır.
Ribozom mutasyonu
Ribozomlar, protein sentezinde yer alan önemli bakteri organelleridir. Bu, bakteri üremesini ve bölünmesini destekleyen önemli bir süreçtir. Makrolidler gibi antibiyotikler ribozomların faaliyetlerine müdahale ederek protein sentezini ve dolayısıyla bakteri üremesini ve bölünmesini önleyebilir.
O halde burada ribozom (özellikle büyük ribozom alt birimindeki peptidil transferaz merkezi), antibiyotik etkisinin hedef bölgesidir. Bununla birlikte, ribozomdaki belirli bölgelerdeki bir mutasyonun bir sonucu olarak, antibiyotikler bağlanamaz ve bu da onları bakterilere karşı etkisiz hale getirir. Büyük ribozomal alt birimin bir bileşeni olan L3 ribozomal proteininin mutasyonu, tiamulin ve linezolid gibi antibiyotiklere karşı bakteriyel dirençle ilişkilendirilen ribozomal mutasyonların bir örneğidir. Bu mutasyonlar, aşağıdakiler dahil bir dizi bakteride rapor edilmiştir:
• E. koli
• M. tüberküloz
• Brachyspira spp.
L3 ribozomal proteinlerindeki bir mutasyona ek olarak, direnç, L4 ribozomal proteininin mutasyonunun yanı sıra ribozomal alt birimlerin metilasyonu ile ilişkilendirilmiştir.
DNA giraz/topoizomeraz IV değişikliği
Metronidazol gibi antibiyotikler için, DNA sentezine müdahale etmek bakteri hücresinin yok edilmesiyle sonuçlanır (veya büyümeyi ve bölünmeyi etkiler). Hem DNA giraz hem de topoizomeraz IV, hücre bölünmesi sırasında önemli olan DNA replikasyonunda yer alır. Metronidazol gibi antibiyotikler, iki enzimi (DNA giraz ve topoizomeraz IV) hedefleyerek DNA zincirinin parçalanmasına veya replikasyon sürecini engellemesine neden olabilir. Bu enzimlerin bir mutasyonu durumunda (yapıda zincirlenmelerine neden olur) ilaçların bağlanma yeteneği azalır ve bu da bakterilerin bu enzimleri hedef alan ilaçlara karşı dirençli hale gelmesini sağlar.
Dihidrofolat redüktaz/dihidropteroat sentaz mutasyonu
DHPS ve DHFR, bakterilerde folatın biyosentezinde yer alan önemli enzimlerdir. Bu metabolik yoldaki rolleri nedeniyle, işlevlerini engellemek (Trimetoprim gibi antibiyotikler kullanarak) bakteri üremesini durdurmaya yardımcı olabilir. Yukarıda bahsedilen diğer hedef bölgelerde olduğu gibi, antibiyotikler de bu proteinlere (enzimlere) bağlanarak işlevlerini yerine getirmelerini engelleyebilir. Bu proteinlerin yapısında bir mutasyon veya başka değişiklikler olması durumunda, antibiyotikler bağlanamaz ve bu da bakterilerin ilaçlara karşı direnç geliştirmesini sağlar.
Akış pompaları aracılığıyla ilaç akışı
Hem Gram pozitif hem de Gram negatif bakterilerde bulunan akış pompaları, bakterilerin toksik maddeler salgılamasına izin veren önemli taşıma proteinleridir. Bazı pompalar yalnızca hücreden belirli maddeleri çıkarmaya hizmet ederken, diğerleri farklı türde maddeleri ekstrüde edebilir. Aşağıdakiler farklı tipte akış pompalarıdır:
• ATP bağlayıcı kaset taşıyıcıları (ABC)
• Başlıca kolaylaştırıcı süper aile akış pompaları (MFS)
• Çoklu ilaç ve toksik bileşik ekstrüzyon ailesi (MATE)
• Direnç nodülasyon hücre bölünmesi ailesi (RND)
• Küçük çoklu ilaç direnci ailesi (SMR)
Daha önce bahsedilen diğer bazı mekanizmalardan farklı olarak, akış pompaları, farklı antibiyotik türlerini hücreden tanıyıp ortadan kaldırabildikleri için antibiyotik direncinde özellikle önemlidir. Örneğin, MATE ailesi akış pompası aminoglikozitleri ve florokinolonları tanıyabilir ve hücreden çıkarabilirken, RND ailesi akış pompaları hücreden çok sayıda antibiyotik türünü çıkarabilir. Bunu yaparken, bu pompalar, hücre içindeki ilaç konsantrasyonunun hasara neden olmak için yeterli olmamasını sağlar. Farklı tipte akış pompaları olsa da, aşağıdakileri içeren iki ana kategoriye ayrılabilirler:
• Birincil aktif taşıyıcılar: Bu, ATP bağlayıcı kaset taşıyıcılarını içerir
• İkincil aktif taşıyıcılar: SMR, MATE, MFS ve RND’yi içerir
Birincil aktif taşıyıcılardan farklı olarak, ikincil aktif taşıyıcılar, iyonların veya protonların kimyasal gradyanı tarafından üretilen enerjiyi kullanır. Akış pompaları, bakterilerin çeşitli hücre içi bileşenleri hedef alan ve yaşamı destekleyen biyolojik süreçlere müdahale eden farklı ilaç türlerini uzaklaştırmasına olanak tanır. Çıkış pompaları hücre içi ortamdan toksik maddeleri uzaklaştırırken hücre içine madde de taşıyabilirler.
Sınırlı İlaç Alımı
Bakteriler genel olarak Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler olarak ikiye ayrılırken, bazı bakterilerin hücre duvarına sahip olmadığını belirtmekte fayda var. Bu nedenle, dış zarfa göre bakteriler üç ana gruba ayrılabilir. Dış zarı olan bakteriler, Gram negatif bakteriler için, yüksek lipid içeriği hidrofilik ilaçların hücreye girişini engeller veya bu ilaçların hücreye girişini sınırlar. Ayrıca hücre duvarı olmayan bakteriler (örneğin Mycoplasma ), hücre duvarı sentezinde yer alan enzimleri hedef almak üzere tasarlanmış ilaçlardan etkilenmez. Bununla birlikte, belirli koşullar altında, zarfın belirli yapıları, ilaçların alımını önemli ölçüde sınırlayan değiştirilebilir.
Antibiyotik Direncini Önleme Yolları
Antibiyotik direnci, rastgele gen mutasyonu ve yatay gen transferi dahil olmak üzere çeşitli kökenlere sahip olabilir. Bu nedenlerden dolayı, direnci yenmek ve bakterilerin neden olduğu hastalığı tedavi etmek için bir antibiyotik kombinasyonu kullanılır. Bu, hastanede kalış süresinin uzaması veya enfeksiyondan kaynaklanan komplikasyonlar nedeniyle pahalı olabilir. Direnç ayrıca enfeksiyonun mevcut ilaçlarla tedavi edilemediği durumlarda ölüm riskini artırabilir. Antibiyotik direncini önlemek veya en azından en aza indirmek için aşağıdaki önleyici tedbirler önerilir:
Reçeteli ilaçları bitirme: Reçeteli hapları bir sağlık uzmanının talimatına göre almayı bitirmek önemlidir. Bir kişinin ilacı tamamlamadan önce kendini daha iyi hissettiği bir senaryoda bile, dozu belirtildiği gibi bitirmek önemlidir. Bu, bakterinin tamamen yok edilmesini ve direnç geliştirmemesini sağlar. Hastaların haplarını bitiremedikleri durumlarda, ilaca maruz kalan bakterilerin bir kısmı zamanla direnç geliştirmeye yönlendirilebilir. Benzer şekilde, antibiyotikleri yalnızca gerektiğinde (belirli bir enfeksiyon için reçete edildiğinde) almak önemlidir.
Aşılama: Aşılama önemlidir çünkü bireyin belirli enfeksiyonlara karşı bağışıklanmasını sağlar. Burada aşılar bağışıklık sistemini destekler ve onu enfeksiyonlarla (örneğin boğmaca, vb.) savaşmaya hazırlar.
Antibiyotiklerin uygun kullanımı: İnsanlar tarafından uyuşturucu kullanımına ek olarak, bazı çiftçilerin hayvanlara dirence katkıda bulunan antibiyotikler verdiğine dair raporlar var. Bu nedenle, bu ilaçların yalnızca belirli enfeksiyonları tedavi etmek için kullanıldığından emin olmak önemlidir.
Kaynakça:
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance
https://www.betterhealth.vic.gov.au/health/conditionsandtreatments/antibiotic-resistant-bacteria
https://www.nfid.org/antibiotic-resistance/how-to-prevent-antibiotic-resistance/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu