Aril Hidrokarbon Reseptör (AhR) Rolleri ve Fonksiyonları

Aril hidrokarbon reseptörü (AhR), dış tehditlere, özellikle çevresel kirleticilere karşı hücre büyümesini ve bağışıklık sistemi yanıtını desteklemekten sorumludurlar. AhR’ler çeşitli organ sistemlerinde hücre farklılaşması ve büyümesi için gereklidir. Bu yazıda AhR’nin rollerini ve onu harekete geçiren/engelleyen faktörler hakkında bilgiler bulunmaktadır.

Aril Hidrokarbon Reseptörü Nedir?

Aril hidrokarbon reseptörü (AHR) genlerin [çeşitli ayarlar ekspresyonunu kontrol etmek için sorumlu olan bir ligand ile aktive edilen transkripsiyon faktörüdür. Hem AhR hem de ortağı aril hidrokarbon nükleer translokatör, bir organizmanın çoğunlukla insan yapımı olan çevresel kirleticilere nasıl tepki verdiğiyle ilişkilidir. Bununla birlikte, mevcut araştırmalar AhR’lerin kontaminantların yokluğunda oynadığı farklı fizyolojik rolleri belirlemiştir.

Aril Hidrokarbon Reseptörünün Rolleri

AhR’nin insan vücudundaki rolü karmaşıktır ve henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Aşağıdaki bulguların çoğu hayvan ve hücre temelli çalışmalardan kaynaklanmaktadır. AhR’nin potansiyel rolleri ve işlevleri hakkında iyi bir fikir vermektedir, ancak sonuçlar her zaman insanlara tercüme edilmeyebilir.
Kardiyovasküler
Fetal farelerde, embriyonik kök hücreler yoluyla AhR gelişimi kalp hücrelerini koordine etmekten ve ayırt etmekten sorumludurlar. Gelişim sırasında AhR, kardiyovasküler homeostazın korunmasından sorumlu karmaşık düzenleyici ağın koordinatörüdür.
Metabolizma
Hem zayıf hem de obez farelerde, AhR reseptörleri vücuttaki glikoz homeostazının korunmasına yardımcı olmaktan sorumludurlar. Yağlı karaciğeri olan farelerde, aktive edilmiş insan AhR reseptörleri, uygun enerji dengesini korurken yağlı karaciğerin etkilerini başarılı bir şekilde reddetmiştir. AhR’ler yaşlanma ve hastalıklar bağlamında hücresel rejenerasyona işaret etmek için kök hücrelerle etkileşime girer. Reseptörler, hücre yenilenmesine karşı hücre yenilenmesinin metabolik etkinliğini spesifik olarak hedeflemektedir.
Toksin Giderimi
AhR’ler, kanser gelişimine katkıda bulunabilecek çevresel kirleticiler olan polisiklik aromatik hidrokarbonları tanımaktan sorumludur. AhR’ler fizyolojik zararı önlemek için vücuda sinyal göndermektedir. Farklı kurşun seviyelerine maruz kalan insan hücre hatlarında, AhR’ler zararın önlenmesine yardımcı olmaktadır.

Bağışıklık Sistemi

Lenfositler
AhR reseptörleri, çevresel ipuçlarını lenfositlere iletmekten sorumludur, daha sonra vücudu düzenlemek için gerekli bağışıklık sistemini tetikler, homeostazı korumaktadır. Dioksinle kontamine olmuş bir alanda yetiştirilen süt ineklerinde, AhR gen ekspresyonu, toksin kontaminasyonuyla savaşmak için dolaşımdaki lenfositlerin sayısını artırmak için önemli ölçüde artmıştır. Tüberkülozdan muzdarip hastalar için, daha fazla AhR ekspresyonu, lenfoid hücrelerin oluşumu yoluyla genel doğuştan gelen bağışıklık yanıtını arttırmıştır.
T Hücreleri
Farelerde AhR, derideki hücre olgunlaşmasını düzenleyen epidermal T hücrelerinin korunmasından sorumludur. Bu cilt için bağışıklık sisteminin korunmasına yardımcı olmaktadır. Viral bir enfeksiyona yol açan çevresel kirleticilere maruz kalan insanlar, AhR’leri aktive ettikten sonra T hücresi tepkisini ve regülasyonunu arttırdı. Hastanın vücudundaki viral enfeksiyonu ortadan kaldırmak için lenf nodlarındaki T-hücresi tepkileri de artmıştır.
Mast hücreleri
AhR mast hücrelerinin farklılaşmasını, büyümesini ve fonksiyonunu kontrol etmek için kritik öneme sahiptir. AhR ligandlarına maruz kalan mast hücrelerinde artmış kalsiyum ve reaktif oksijen türleri vardı, bu da mast hücresi sinyalinin, degranülasyonun ve sitokin salınımlarının artmasına neden olmuştur.

Bağırsak Sağlığı

Triptofan, bağırsak bağışıklık sistemi homeostazının korunmasında önemli bir rol oynar. Farelerde AhR, bağırsaktaki mukozal cevabı dengeleyen ve karışık mikrobik toplulukların hayatta kalmasına izin veren triptofan alımını arttırmaktadır. Bu nedenle, AhR’ler bağırsak mikrobiyota dengesini korur ve organik kirleticiler veya patojenler varlığında değiştirir. Bir enfeksiyon varsa, AhR’ler bastırmak için bağışıklık yanıtını artıracaktır. Farelerde AhR, bağırsak epitelyal hücre inflamasyonunun sınırlandırılmasından ve hatta farelerin ilaca bağlı kolit ile iyileşmesinden sorumludur.

AhR’yi Etkinleştiren Yollar

Ligandlar AhR’leri aktive edebilir veya inhibe edebilir. Bu, reseptöre bağlanan ligand tipine bağlıdır. AhR aktivasyonundan sorumlu ana ligandlar, triptofan kaynaklı metabolitlerdir. AhR’nin aktivasyonuna yol açan en az beş yol vardır.
Kynurenin Yolu
Memelilerde birincil aktivasyon, kynurenin yolundan geçer. Glioblastomalar (beyin tümörleri) kynurenin üretir ve AhR’ları aktive ederek hayatta kalmalarından sorumludur. Aynı zamanda otoimmün fonksiyonun arttırılmasından sorumlu düzenleyici T-Hücrelerini arttırmaktadır. Bu Kynurenin yolu, AhR’lerin sürekli aktivasyonuna izin veren pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturmaktan sorumludur.
Dopamin Dekarboksilaz Yolu
Dopamin dekarboksilaz yolu ayrıca reseptör ile doğrudan bağlanma yoluyla AhR aktivasyonundan da sorumludur. Sadece AhR için doğrudan bir bağlayıcı olmakla kalmaz, aynı zamanda AhR ligandları için bir aşağı akış öncüsü görevi görmektedir.
Serotonin Yolu
Serotonin triptofan gelen yolu BHR aktivasyonu için sorumludur. Bunun nedeni, reseptör için zayıf afinitesidir. AhR’leri inhibe edecek CYP1 enzimlerini azaltır ve diğer ligandların AhR’ler üzerinde daha fazla bağlanmasına izin vermektedir.
Triptofan Fotometabolitleri
Triptofan fotometabolitleri nanomolar konsantrasyonlarda aktivasyonu gösteren endojen AhR ligandlarıdır. Enflamatuar yanıtları engeller ve hasarı önlemek ve sağlıklı, korunan cilt hücrelerini teşvik etmek için ciltteki AhR işlevselliğini arttırırlar.
Fitokimyasallar
AhR’lerin doğal aktivatörleri arasında T hücresi gelişimini, otoimmüniteyi ve inflamasyon azaltmayı aktive etmek için ligandlar olarak işlev gören fitokimyasallar bulunur. Ne yazık ki, bu fitokimyasallar en az etkili AhR aktivatörlerinden bazılarıdır.
AhR İnhibisyonu
AhR inhibisyonu, hücre farklılaşmasını sınırlamaktan ve bağışıklık sistemi yanıtlarını azaltmaktan sorumlu çevresel kimyasallardan gelmektedir. AhR’lerin inhibisyonu, çeşitli organ sistemlerinin sağlığına zarar verebilir. Buna kardiyovasküler sistem, deri ve sindirim sistemi dahildir. Uygun AhR aktivasyonu olmadan, bu olgun B hücrelerinin gelişimini ve cevaplarını sınırlar, bu da bağışıklık yanıtını zayıflatabilir.

Kaynakça:
www.nature.com/nrc/journal/v14/n12/full/nrc3846.html

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Yorum Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This div height required for enabling the sticky sidebar