Çoğumuz doğada, gündüz açan gece kapanan çiçekleri ve sabahları öten kuşları gözlemlemişizdir. Canlı organizmalardaki çoğu davranış ve aktivite kendini bu şekilde günlük ritimler olarak gösterir. Bu sayede canlı, yaşadığı çevredeki günlük değişimlere uyum sağlayabilir.İşte canlılardaki bu günlük ritimlere biyolojik saat denir. Biyolojik saat ile metabolik süreçler, periyodik çevresel değişikliklerle ve uyku/uyanıklık gibi davranışsal döngülerle beraber hareket eder. Bu uyumdaki bozukluklar, metabolik hastalıklara yakalanma riskini büyük ölçüde arttırır. Biyolojik saat, çevreden ve metabolik yolaklardan sinyaller alır ve buna göre kendi aktivisini ve fonksiyonunu düzenler.

Biyolojik saatin varlığı 18. Yüzyılda tahmin edilmişti. Fransız astronom Jean Jacques d’Ortous de Mairan mimoza yapraklarının güneş doğumunda açıp gece kapandığını gözlemlemiştir. Aynı döngü, bitkiler karanlık ortama alındığında da devam eder.

Günlük fizyolojik döngünün genetik temeli ise, ilk defa meyve sineklerinde keşfedilmiştir. Kaliforniya Teknoloji Enstitüsü’nden Seymour Benzer and Ronald Konopka anormal biyolojik saate sahip mutant meyve sinekleri elde etmişlerdir. 1984’te Hall ve Rosbash ilgili genin DNA dizisini ortaya çıkarmışlardır. Hall ve Rosbash bu proteine PER ismini vermişlerdir. Bu proteinin gün boyunca miktarı azalır ve gece miktarı en yüksek seviyesine ulaşır. Daha sonra araştırmacılar, saat mekanizması ile ilgili çok sayıda gen bulmuşlardır. Bu sistemde gece kodlanan proteinler, gündüz parçalanır.

Brandeis Üniversitesi’nden Jeffrey Hall ve Micheal Rosbash ve Rockefeller Üniversitesi’nden Micheal Young genlerin günlük ritmi nasıl kontrol ettiği üzerine yaptığı çalışmalarla 2017 yılında Nobel ödülünü almıştır.

Yaklaşık 24 saatlik ışık ve karanlık döngüsü, siyanobakterilerden insanlara kadar, dünya üzerinde yaşayan birçok canlıdanın döngüsel değişimlerini kontrol eder. Organizmalar, periyodik değişimlere uyum sağlarlar ve aktivitelerini içsel 24 saatlik bir sisteme göre ayarlar ve bu sisteme de günlük ritim denir. İnsanlarda ve memelilerde biyolojik saat; uyku/uyanıklık, beslenme, hormon salınımı, vücut ısısı gibi önemli fizyolojik süreçleri yönlendirir.

İnsanlar günlük aktiviteleri olan canlılardır. Genellikle, gün boyunca, beslenme, dinlenme, çalışma ve gece dinlenme gibi aktiviteleri gerçekleştirirler. Davranışların ve metabolizmanın saat ile uyumu, enerji desteği ve içsel dengeyi sağlar. Buna rağmen, bu hassas sistem günümüz toplumlarında bozulmaktadır. Modern yaşamda, gece çalışma, gece yemek yeme ve uyku düzensizliği gibi gece aktiviteleri artış göstermektedir. Bu aktivitelerin içsel saatle ve metabolik ritimle uyuşmaması, saati ve enerji dengesini bozabilir. Yapılan bilimsel çalışmalardan elde edilen kanıtlar; gece çalışan kişilerin obezite, diyabet, kalp hastalıkları ve metabolik sendromların içinde olduğu metabolik hastalıklara yakalanma riskinin yükseldiğini göstermiştir. Benzer etkiler, uyku eksikliği, uyku bozuklukları ve gece yemek yeme durumlarında da görülmüştür.

Yapılan son araştırmalar metabolik hastalıklar konusunda, günlük ritim ve metabolizma üzerinde durmaktadır. Memelilerdeki biyolojik saatin temelinde ise, genlerin aktivitesini uyaran (transkripsiyon aktivatörleri) ve baskılayan faktörler vardır. Bu aktivatörler ve baskılayıcılar, epigenetik mekanizmalar (DNA’ya ya da üzerindeki proteinlere kimyasal grupların eklenmesiyle gen aktivitesinin değiştirilmesi) aracılığıyla genlerin aktivitesini etkiler ve metabolik sinyallere yön verirler. Bu yazıda, biyolojik saatin epigenetik meknizmalar aracılığıyla metabolik yolaklara nasıl etki ettiği anlatılacaktır.

Doğrusal genomik DNA dizisine ek olarak, her bir genin aktivitesini etkileyen bilgiler, DNA metilasyonu, histon modifikasyonu ve kromatin (DNA’nın hücrede proteinlerle beraber bulunduğu kompleks) yeniden düzenleme gibi mekanizmaların kullanılmasıyla kromatinde kodlanabilir. Gen düzenlemesini etkileyen bu tabaka epigenom olarak adlandırılır. Epigenomik modifikasyonlar çok hücreli organimalarda, gen aktivitesinin ve hücresel fonksiyonların farklı koşullarda değişiklik göstermesini sağlar. Bunlar; ışık, sıcaklık, besin varlığı ve diyet kompozisyonu gibi çevresel değişikliklere verilen geri dönüştürülebilir cevaplardır. Bu değişiklikler de, gelişim, yaşlanma ve metabolizma gibi fizyolojik süreçleri etkiler.

Metabolizma sıkı şekilde düzenlenir. Enerji alımında ve harcamasındaki dengesizlik, nutrientlerin ve metabolitlerin vücutta birikmesine yol açar. Bu durum da, kalp hastalıkları ve kanser gibi metabolik hastalıkların ortaya çıkmasına zemin hazırlar. En yaygın metabolik kontrol, metabolik enzimlerin transkripsiyonel ifadesinin epigenomik mekanizmalarla kontrolüdür. Örneğin; karaciğer glikozunun üretimi ve salınımı sırasıyla PEPCK ve G6Pase enzimleri tarafından düzenlenir. PEPCK ve G6Pase genleri glukagon tarafından aktifleştirilir ve insülin tarafından baskılanan CREB proteini ile baskılanır. Besinler, egzersiz, yaşlanma ve stres; insülin ve leptin gibi hormonlar ve metabolitler aracılığıyla sinyal verebilirler. Bu sinyaller, kromatini düzenleyen enzimleri etkileyerek, epigenomu düzenlerler. Tranksripsiyon faktörleri gibi, gen aktivitesini bu şekilde etkilerler.

Kalori alımının kısıtlanması da bu duruma bir örnektir ve isteğe bağlı olarak kalori alımının %30-%50 oranında düşürülmesidir. Kalori kısıtlaması yaşam süresini arttırabilir ve kanser ve diyabet gibi yaşa bağlı hastalıkların başlangıcını erteleyebilir. İnsanlarda, kanda insülün ve tiroid oranını düşürür. İnsülin sinyali de FOXO1 adlı proteinin inhibisyonuna neden olur. FOXO1 strese cevap veren genleri hedefleyen ve aktifleştiren bir proteindir.

Kalori kısıtlaması cevabına metabolitler de katılır. NAD+ ve AMP seviyesi artar. NAD+ bağımlı histon asetilaz sirtuinler ve AMP’nin aktive ettiği protein kinaz artabilir. Memelilerde sirtuin 1 NAD+ tarafından aktif edilir ve histonların deasetilasyonunu sağlar. Bu da, stres yanıtı ile ilgili bazı genlerin aktivitesini baskılar.

Artan kanıtlar göstermiştir ki günlük ritim fizyolojiyi transkripsiyon yoluyla kontrol eder. Farklı fare dokularında transkriptlerin (genlerin kodladığı RNA’ların) %3-20’si günlük ritmin kontrolü altındadır. Günlük ritimli transkriptler dokuya spesifiktirler ve hücresel fonksiyonlar tarafından sıkıca kontrol edilirler. Beyinde hipotalamus kısmında, protein-nöropeptit sentezinden, salınımından ve parçalanmasından sorumlu genler de günlük ritim ile aktivite gösterir. Karaciğerde ise glukoz ve lipit metabolizmasından sorumlu genler bu şekilde çalışır.

Saat mekanizmasında, BMAL1/CLOCK, REV-ERBs, PERs, CRYs, and RORs proteinleri trankripsiyon düzenleyicileridir. BMAL1/CLOCK ve REV-ERBs’nin ikisi de ritmik olarak genoma bağlanırlar ve hedefledikleri genlerin ritmik olarak eksprese olmalarını sağlarlar. Örneğin; REV-ERBa G6Pase ve PEPCk glukoneojenik enzimlerini ve bazı lipit biyosentetik genlerini doğrudan kontrol eder. Daha da önemlisi, saat mekanizması çoğu transkripsiyon faktörünün günlük ritimle sentezlemesini sağlar. Günlük saat ritminin, metabolik düzenlemedeki rolü, genetik kanıtlarla iyice desteklenmiştir. Saat genlerindeki mutasyonlar, anahtar metabolik genlerin ritmik ekspresyonunu bozmuştur ve metabolik hastalıklara neden olmuştur.

Metabolik hastalıklara ek olarak, uyku bozukluklarının da biyolojik saat genleri ile bağlantısı tespit edilmiştir. Ritmik olarak genoma bağlanan PER 2 transkripsiyon faktörünü kodlayan gendeki mutasyonun uyku bozukluğuna neden olduğu gözlemlenmiştir.

Çevresel faktörlerin ve günlük ritmin, genlerin aktivitesine nasıl etki ettiklerine dair anlayışımızda hala boşluklar vardır. Buna ek olarak, gelecekte biyolojik saat ile ilişkili şimdiye kadar bilmediğimiz yeni moleküler mekanizmalar ve hastalıklar keşfedilebilir. Günümüze değin metabolik hastalıklarla ilgili yapılan çalışmalar, biyolojik saatin sağlık açısından önemini göstermiştir. Elde edilen bulgular ışığında insan sağlığı için alınacak önlemlerden en önemlilerinden biri; günlük beslenme, egzersiz ve uyku saatlerini sabit şekilde ayarlamaktır. Bu sayede metabolik hastalıklara yakalanma riskimizi önemli ölçüde düşürebiliriz.

Kaynakça:
1) Feng ve Lazar. Clocks, Metabolism, and the Epigenome. Molecular Cell 47, July 27, 2012

2) Ebisawa. Circadian Rhythms in the CNS and Peripheral Clock Disorders: Human Sleep Disorders and Clock Genes. J Pharmacol Sci 103, 150 – 154 (2007)

3) http://www.sciencemag.org/news/2017/10/timing-everything-us-trio-earns-nobel-work-body-s-biological-clock

Yazar: Ayça Olcay

CEVAP VER

Please enter your comment!
Please enter your name here