Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Doğuştan Gelen Bağışıklık Tepkileri ve Bariyer Savunmaları

0 30

Doğuştan gelen bağışıklık tepkisi, genellikle patojenlerin vücuda girmesini engelleyen, girdikten sonra onları yok eden veya kendilerini vücudun yumuşak dokularını ortamına yerleştirmeden önce onları temizleyen fiziksel engellerle başlamaktadır. Bariyer savunmaları, vücudun en temel savunma mekanizmalarının bir parçasıdır. Bariyer savunmaları enfeksiyonlara bir yanıt değildir, ancak geniş bir yelpazedeki patojenlere karşı korunmak için sürekli olarak çalışmaktadırlar.
Farklı bariyer savunma modları, patojenlerin girmeye çalışabileceği vücudun dış yüzeyleriyle ilişkilidir. Mikroorganizmaların vücuda girişinin önündeki birincil engel deridir. Sadece deri, bakterilerin gelişemeyecek kadar kuru, ölü, keratinize epitel tabakasıyla kaplı olmakla kalmaz, aynı zamanda bu hücreler deriden sürekli olarak soyulduklarından bakteri ve diğer patojenleri de beraberinde taşır. Ek olarak, ter ve diğer deri salgıları pH’ı düşürebilir, toksik lipidler içerebilir ve mikropları fiziksel olarak yıkayabilir.
Diğer bir engel, bakterileri hücre duvarlarını sindirerek yok eden bir enzim olan lizozim bakımından zengin olan ağızdaki tükürüktür. Birçok patojen için ölümcül olan midenin asidik ortamı da bir engeldir. Ek olarak, gastrointestinal sistem, solunum yolu, üreme sistemi, gözler, kulaklar ve burundaki mukus tabakası hem mikropları hem de kalıntıları hapseder ve bunların uzaklaştırılmasını kolaylaştırır. Üst solunum yolu söz konusu olduğunda, kirpikli epitel hücreleri potansiyel olarak kontamine mukusu yukarı doğru ağza doğru hareket ettirir ve burada daha sonra sindirim sistemine yutulur ve midenin sert asidik ortamında son bulur. Bu aktiviteler kişinin ne sıklıkla yediğine, diğer patojenlerle ne seviyede maruz kaldığına kıyasla veya ne sıklıkla nefes aldığına bağlı olarak değişmektedir.

Doğuştan Gelen Bağışıklık Tepkisinin Hücreleri

Fagosit, fagositoz adı verilen bir süreç olan bir partikülü veya hücreyi çevreleyen ve yutabilen bir hücredir. Bağışıklık sisteminin fagositleri, ya bir enkaz alanını, eski hücreleri temizlemek ya da bakteriler gibi patojenik organizmaları öldürmek için diğer partikülleri veya hücreleri yutar. Fagositler, bariyer savunmalarını aşan ve vücudun savunmasız dokularına giren organizmalara karşı vücudun hızlı hareket eden, ilk immünolojik savunmasıdır.

Fagositler: Makrofajlar ve Nötrofiller

Bağışıklık sistemindeki hücrelerin çoğu, en azından yaşam döngülerinin bir noktasında fagositik bir yeteneğe sahiptir. Fagositoz, doğuştan gelen bağışıklık tepkileri sırasında patojenleri yok etmenin önemli ve etkili bir mekanizmasıdır. Fagosit, organizmayı kendi içinde bir fagozom olarak alır ve daha sonra bir lizozom ve onun sindirim enzimleriyle birleşerek birçok patojeni etkili bir şekilde öldürür. Öte yandan, tüberkülozun nedeni olan Mycobacteria tuberculosis gibi bazı bakteriler bu enzimlere dirençli olabilir ve bu nedenle vücuttan atılması çok daha zordur. Makrofajlar, nötrofiller ve dendritik hücreler, bağışıklık sisteminin başlıca fagositleridir.
Bir makrofaj doğada amoeboid ve vücutta fagositlerin yönlü en çok düzensiz şekilli bir fagosit olup. Makrofajlar dokularda hareket eder ve psödopodi kullanarak kılcal duvarlardan geçerler. Sadece doğuştan gelen bağışıklık tepkilerine katılmakla kalmazlar, aynı zamanda adaptif bağışıklık tepkisinin bir parçası olarak lenfositlerle işbirliği yapacak şekilde evrimleşirler. Makrofajlar, ya bağ dokularında serbestçe dolaşan ya da lenf düğümleri gibi belirli dokulardaki retiküler liflere sabitlenmiş birçok dokuda bulunur. Patojenler vücudun bariyer savunmasını ihlal ettiğinde, makrofajlar ilk savunma hattıdır. Dokuya bağlı olarak farklı isimler alırlar, bu isimler karaciğerdeki kupffer hücreleri, bağ dokusunda histiyositler ve akciğerlerdeki alveolar makrofajlardır.
Bir nötrofil, kemotaksis yoluyla kan dolaşımından enfekte dokulara çekilen fagositik bir hücredir. Bu küresel hücreler granülositlerdir. Bir granülosit, sırayla histamin gibi çeşitli vazoaktif aracıları içeren sitoplazmik granüller içerir. Aksine, makrofajlar agranülositlerdir. Bir agranülosit, çok az sitoplazmik granüle sahiptir veya hiç yoktur. Makrofajlar, her zaman enfeksiyona karşı tetikte olan nöbetçiler gibi hareket ederken, nötrofiller, düşmanın yok edilmesini hızlandırmak için bir savaşa çağrılan askeri takviyeler olarak düşünülebilir. Genelde doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin iltihaplanma sürecinin birincil patojen öldürücü hücresi olarak düşünülse de, yeni araştırmalar nötrofillerin tıpkı makrofajlar gibi adaptif bağışıklık tepkisinde de rol oynadığını öne sürülmektedir. Bir monosit, bir makrofaj veya dendritik hücreye farklılaşan, sinyal molekülleri tarafından enfeksiyon alanlarına hızla çekilebilen dolaşımdaki bir öncü hücredir.
Doğal öldürücü hücreler
NK hücreleri, zorunlu hücre içi bakteriler ve virüsler gibi hücre içi patojenlerle enfekte olmuş hücrelerde apoptozu, yani programlanmış hücre ölümünü indükleme kabiliyetine sahip bir lenfosit türüdür. NK hücreleri, bu hücreleri hala iyi anlaşılmayan ancak muhtemelen yüzey reseptörlerini içeren mekanizmalarla tanır. NK hücreleri, hücre içindeki bir dizi olayın iki mekanizmadan biriyle kendi ölümüne neden olduğu apoptozu indükleyebilir:
• NK hücreleri kimyasal sinyallere yanıt verebilir ve fas ligandını ifade edebilir. Fas ligand Fas’a bağlanır, böylece içindeki hücre ve patojen öldürme, o apoptotik sinyallerin gönderilmesi gibi.
• NK hücrelerinin granülleri, perforinleri ve granzimleri serbest bırakır. Bir perforın formları enfekte hücrelerin zarlarında gözenekler olduğu bir proteindir. Granzim, perforin gözenekleri yoluyla hücreye girmekte olan ve hücre içindeji apoptozu tetiklemekte olan protein sindiren bir enzimdir.
Her iki mekanizma da özellikle viral olarak enfekte hücrelere karşı etkilidir. Apoptoz, virüsün tüm bileşenlerini sentezleme ve bir araya getirme kabiliyetine sahip olmadan önce indüklenirse, hücreden bulaşıcı virüs salınmaz ve böylece daha fazla enfeksiyon engellenir.

Patojenlerin Tanınması

Doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin hücreleri, fagositik hücreler ve sitotoksik NK hücreleri, patern tanıma reseptörlerini kullanarak bakteriyel hücre duvarı bileşenleri veya bakteriyel flagellar proteinler gibi patojene özgü moleküllerin modellerini tanır. Bir patern tanıma reseptörü (PRR) , bir patojenin karakteristik özelliklerini ve stresli veya hasar görmüş hücreler tarafından salınan moleküllerin karakteristik özelliklerini tanıyan membrana bağlı bir reseptördür.
Adaptif bağışıklık tepkisinden önce evrimleştiği düşünülen bu reseptörler, ihtiyaç duyulsun ya da olmasın hücre yüzeyinde bulunur. Ancak çeşitlilikleri iki faktörle sınırlıdır. İlk olarak, her reseptör tipinin belirli bir gen tarafından kodlanması gerektiği gerçeği, reseptörlerin tüm patojenleri tanıyabilmesi için hücrenin DNA’sının çoğunu veya tamamını tahsis etmesini gerektirir. İkinci olarak, reseptörlerin çeşitliliği, hücre zarının sınırlı yüzey alanıyla sınırlıdır. Bu nedenle, doğuştan gelen bağışıklık sistemi, mümkün olduğunca çok çeşitli patojenlere karşı aktif olan sınırlı sayıda reseptör kullanarak “geçmelidir”. Bu strateji, her biri belirli bir patojene yüksek oranda spesifik olan çok sayıda farklı reseptör kullanan adaptif bağışıklık sistemi tarafından kullanılan yaklaşımın tam tersidir.
Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücreleri, tanıdıkları bir patojen türü ile temas ederse, hücre patojene bağlanır ve rahatsız edici mikropu yok etme çabasıyla fagositozu (veya hücre içi bir patojen olması durumunda hücresel apoptozu) başlatır. Reseptörler bir şekilde hücre tipine göre değişir, ancak genellikle aşağıda tartışılan bakteriyel bileşenler ve tamamlayıcı için reseptörler içerirler.

Doğuştan Gelen Bağışıklık Tepkisinin Çözünür Aracıları

Yapılan tartışmalar, hücreleri belirli bir reseptörün ekspresyonu gibi çeşitli fizyolojik özellikleri değiştirmeye teşvik edebilen kimyasal sinyalleri ima etmektedir. Bu çözülebilir faktörler, doğuştan gelen veya erken uyarılan tepkiler sırasında ve daha sonra uyarlanabilir bağışıklık tepkileri sırasında salgılanır.

Sitokinler ve Kemokinler

Bir sitokin, hücrelerin kısa mesafelerde birbirleriyle iletişim kurmasına izin veren sinyal molekülüdür. Sitokinler, hücreler arası boşluğa salgılanır ve sitokin, alıcı hücrenin fizyolojisini değiştirmesine neden olur. Bir kemokin, işlevi hücreleri (kemotaksis) daha uzun mesafelerden çekmek olması dışında, sitokinlere benzer çözünebilir bir kimyasal aracıdır.

Erken Teşvik Edilen Proteinler

Erken indüklenen proteinler, vücutta yapısal olarak mevcut olmayan, ancak doğuştan gelen bağışıklık tepkisi sırasında ihtiyaç duyulduğunda erken yapılan proteinlerdir. İnterferonlarerken uyarılan proteinlere bir örnektir. Virüslerle enfekte olan hücreler, bitişik hücrelere giden ve onları antiviral proteinler yapmaya teşvik eden interferonlar salgılar. Böylece ilk hücre feda edilse bile çevredeki hücreler korunur. Bakteriyel hücre duvarı bileşenlerine özgü diğer erken indüklenmiş proteinler, karaciğerde yapılan ve spesifik olarak bakteri hücre duvarının polisakkarit bileşenlerine bağlanan mannoz bağlayıcı protein ve C-reaktif proteindir. Makrofajlar gibi fagositler, bu proteinler için reseptörlere sahiptir ve bu nedenle, bakterilere bağlandıklarında onları tanıyabilirler. Bu, fagosit ve bakteriyi birbirine yaklaştırır ve opsonizasyon olarak bilinen işlemle bakterinin fagositozunu artırır. Opsonizasyon bir antikorun veya bir antimikrobiyal proteinin bağlanmasıyla fagositoz için bir patojenin etiketlenmesidir.

Tamamlayıcı Sistem

Kompleman sistem temel olarak, kan plazmasında bulunan protein dizisidir. Bu nedenle, bu proteinler erken uyarılan bağışıklık tepkisinin bir parçası olarak kabul edilmez. Bu sınıftaki bazı antibakteriyel proteinlerle aynı özellikleri paylaşsalar bile. Karaciğerde yapılırlar, tamamlayıcı aktivasyonun alternatif yolu olarak bilinen yolu kullanarak, doğuştan gelen bağışıklık yanıtında çeşitli işlevlere sahiptirler. Ek olarak, klasik yol adı verilen adaptif bağışıklık tepkisinde tamamlayıcı işlev görür. Kompleman sistemi, daha sonraki proteinleri bir dizi halinde enzimatik olarak değiştiren ve parçalayan birkaç proteinden oluşur, bu nedenle kaskad olarak adlandırılır. Etkinleştirildikten sonra, reaksiyon dizisi geri alınamaz ve aşağıdaki eylemlere sahip parçaları serbest bırakır:
• Onu aktive eden patojenin hücre zarına bağlanarak onu fagositoz için etiketlemektedir (opsonizasyon)
• Patojenden uzaklaşın ve fagositik hücreleri iltihaplanma bölgesine çekmek için kemotaktik ajanlar olarak hareket etmektedir
• Patojenin plazma zarında zararlı gözenekler oluşturmaktadır
C3 proteininin bölünmesi, her iki yol için ortak adımdır. Alternatif yolda, C3 kendiliğinden aktive olur ve moleküller faktör P, faktör B ve faktör D ile reaksiyona girdikten sonra ayrılır. Daha büyük parça olan C3b, patojenin yüzeyine bağlanır ve daha küçük olan C3a, aktivasyon bölgesinden dışarıya doğru yayılır ve fagositleri enfeksiyon bölgesine çeker. Yüzeye bağlı C3b daha sonra, son beş protein olan C5–C9 ile kaskadın geri kalanını aktive ederek membran-saldırı kompleksini (MAC) oluşturur. MAC, ozmotik dengesini bozarak belirli patojenleri öldürebilir. MAC, özellikle geniş bir bakteri yelpazesine karşı etkilidir. Klasik yol, aktivasyonun erken aşamalarının antijene bağlı antikorun varlığını gerektirmesi ve dolayısıyla adaptif immün tepkisine bağlı olması dışında benzerdir. Kaskadın önceki parçalarının da önemli işlevleri vardır. Makrofajlar ve nötrofiller gibi fagositik hücreler, daha küçük kompleman fragmanlarına kemotaktik çekim ile bir enfeksiyon bölgesine çekilir. Ek olarak, bir kez ulaştıklarında, yüzeye bağlı C3b reseptörleri, fagositoz ve yıkım için patojeni opsonize eder.
Tahrik edici cevap
Doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin ayırt edici özelliği iltihaptır. İltihap, herkesin deneyimlediği bir şeydir. Mesela parmağını kesmek gibi doku hasarına ve iltihaplanmaya neden olan herhangi bir aktivite yaptıktan sonra şu dört özellik ile sonuçlanacaktır: ısı, kızarıklık, ağrı ve şişme (işlev kaybı bazen beşinci özellik olarak belirtilir). Enflamasyonun bir enfeksiyon tarafından başlatılması gerekmediğine, ancak doku yaralanmalarından da kaynaklanabileceğine dikkat etmek önemlidir. Hasarlı hücresel içeriğin yaralanma bölgesine salınması, patojenlerin girmesine izin verecek fiziksel engellerde kırılmalar olmasa bile (örneğin baş parmağa çekiçle vurarak) yanıtı uyarmak için yeterlidir. Enflamatuar reaksiyon, hücresel artıkları temizlemek ve yara onarımı için aşamayı ayarlamak için fagositik hücreleri hasarlı bölgeye getirir
Bu reaksiyon aynı zamanda doğuştan gelen bağışıklık sisteminin hücrelerini de getirerek, olası bir enfeksiyonun kaynaklarından kurtulmalarını sağlar. Enflamasyon, çok temel bir bağışıklık tepkisi biçiminin bir parçasıdır. Süreç, patojeni yok etmek ve bölgedeki birikintileri çıkarmak için bölgeye sadece sıvı ve hücreler getirmekle kalmaz, aynı zamanda bölgeyi izole etmeye yardımcı olarak patojenin yayılmasını sınırlar. Akut iltihap, vücuda yapılan bir hakarete kısa süreli iltihaplı bir tepkidir. Bununla birlikte, iltihabın nedeni çözülmezse, büyük doku yıkımı ve fibroz ile ilişkili kronik iltihaplanmaya yol açabilir. Kronik iltihaplanma devam eden iltihaptır. Yabancı cisimler, kalıcı patojenler ve romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklardan kaynaklanabilir.
Enflamatuar yanıtın dört önemli bölümü vardır:
• Doku yaralanması: Yaralı hücrelerin salınan içerikleri, mast hücre granüllerinin ve bunların histamin, lökotrienler ve prostaglandinler gibi güçlü iltihaplanma aracılarının salınmasını uyarır. Histaminyerel kan damarlarının çapını arttırır (vazodilasyon), kan akışında artışa neden olur. Histamin ayrıca yerel kılcal damarların geçirgenliğini artırarak plazmanın dışarı sızmasına ve interstisyel sıvı oluşturmasına neden olur. Bu, iltihapla ilişkili şişmeye neden olur. Ek olarak, yaralı hücreler, fagositler ve bazofiller, prostaglandinler ve lökotrienler dahil olmak üzere enflamatuar aracıların kaynaklarıdır. Lökotrienler, kemotaksi ile kandaki nötrofilleri çeker ve vasküler geçirgenliği artırır. Prostaglandinler, vasküler düz kası gevşeterek vazodilatasyona neden olurlar ve iltihapla ilişkili ağrının ana nedenidir. Aspirin ve ibuprofen gibi steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar, prostaglandin üretimini inhibe ederek ağrıyı hafifletir.
• Vazodilatasyon: Histamin gibi birçok enflamatuar aracı, lokal kılcal damarların çaplarını artıran vazodilatörlerdir. Bu, kan akışının artmasına neden olur ve iltihaplı dokunun ısısından ve kızarıklığından sorumludur. Kanın iltihaplanma bölgesine daha fazla erişimini sağlar.
• Artan vasküler geçirgenlik. Aynı zamanda, enflamatuar aracılar, lokal damar sisteminin geçirgenliğini artırarak, sıvının interstisyel boşluğa sızmasına neden olarak, iltihaplanma ile ilişkili şişlik veya ödem ile sonuçlanır.
• Fagositlerin toplanması: Lökotrienler, nötrofilleri kandaki kemotaksi ile enfeksiyon bölgesine çekmede özellikle iyidir. Makrofaj sitokinleri tarafından uyarılan erken nötrofil sızıntısının ardından, bölgede kalan kalıntıları temizlemek için daha fazla makrofaj görevlendirilir. Lokal enfeksiyonlar şiddetli olduğunda, nötrofiller çok sayıda enfeksiyon bölgelerine çekilir ve patojenleri fagositoz yaptıkça ve daha sonra öldüklerinde biriken hücresel kalıntıları enfeksiyon bölgesinde püy olarak görünür hale gelir.
Genel olarak, iltihaplanma birçok nedenden dolayı değerlidir. Sadece patojenler öldürülmez ve döküntü giderilmez, aynı zamanda vasküler geçirgenlikteki artış, yara onarımına yönelik ilk adım olan pıhtılaşma faktörlerinin girişini teşvik eder. Enflamasyon ayrıca, adaptif immün yanıtın gelişimi için antijenin dendritik hücreler tarafından lenf düğümlerine taşınmasını kolaylaştırır.

Kaynakça:
https://cnx.org/contents/TxzN_ivI@2.1:gNE-Q88E@1/Barrier-Defenses-and-the-Innate-Immune-Response
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459455

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.