Ekstra Helmintler Bağışıklık Molekülleri

Helmintlerin immün modülasyon sistemi ile ilgili araştırma çalışmaları, sitokin aracılı efektör fonksiyonların sitokin aktivasyonunu, salımını ve mekanizmalarını bulmaya daha çok yoğunlaşmıştır. Bunların hepsi ilk bağışıklık tanımasına, muhtemelen PAMP’lere ve DAMP’lere veya erken bağışıklık tepkisi aktivasyonu ve hatta bastırma mesajına dayanır. Daha sonra bu sinyal, sürekli ve düzenleyici immün yanıta dönüştürülür. Erken evrede, immüno-düzenleyici ortam tarafından gözden kaçmak ve hayatta kalmak için gözden kaçan istilacı dokularda sınırlı inflamasyon meydana geldiği görülmektedir. Bu istilacı parazitlerin araçlarından biri bazı süreçlerden geçer ve bunlar aşağıdaki gibidir:

• Bağışıklık hücrelerine karşı apoptotik süreçler
• Model Tanıma Reseptörlerinin (PRR’ler) manipülasyonu,
• T H 1 / T’nin düşürülmesi H2 hücre
• İlişkili sitokin aktivasyonu

Son zamanlarda pek çok keçi helmintinin, bağırsak Lamina propriasındaki sitoplazmik zar üzerinde endositolojik hücre dışı veziküllerin (EV) salınmasıyla her yerde olduğu görülmüştür. EV’ler, helmintik patogeneze immün yanıtın modülasyonunda rol oynayan farklı hücre kategorileri tarafından kesilmiş veziküllerdir. Boyutlarına ve kökenlerine bağlı olarak bunlar üç tipte sınıflandırılır ve bunlar aşağıdaki gibidir:

• Mikroveziküller,
• Ekzozomlar
• Apoptotik

Ekzozomlar, hücreler tarafından salınan çap olarak 30 ila 100 nm arasında değişir. Bununla birlikte, mikroveziküller aynı zamanda ekzomlar olarak da adlandırılır – 100-1000 nm’lik veziküller veya mikropartiküller yayarlar. Son olarak, apoptotik cisimler ölmekte olan hücreler tarafından salınan sadece 2-4 µm boyutundadır.

EV’lerin Kimyasal Analizi

EV’lerin kimyasal analizi, bunların immünomodülatör etkiye sahip çözünür proteinler, lipidler ve karbonhidratlar içerdiğini ortaya çıkarmıştır. Helmintler, proteaz inhibitörlerinden bu yolları hedefleyen reseptör ligandlarına kadar bir protein modülatörleri paleti ile karşı koyar. Bu immünomodülatör moleküllerin listesi son on yılda artmaktadır. Birçok parazit ekzozom veya mikroveziküller salgılar vebu veziküller, bağışıklık sistemi ile aşağı yönde iletişimde bir köşe taşı oynarlar. Bu veziküller, alerjik bir reaksiyonu vaat eden IL 33R’ye bağlanan IL 33’ü aktif olarak indükler. Bu EV’ler veya eksozomlar ayrıca ILC 2 ve eozinofilleri aktive eder.

EV’leri hakkında son araştırma H. Polygyrus, ILC 2’de Alarmin-sitokin IL-33 reseptörünü göstermişlerdir. EV’lerin içselleştirilmesi, IL 33 ve tip 1 ve tip 2 immün sitokinlerin aşağı regülasyonuna neden olur; IL 6 ve TNF ve Ym1 ve RELMa. Çeşitli belgeler, ekzozomların TH2’nin enfeksiyon ve aşı gelişimi sırasında DC’lerin ve T hücrelerinin aktivasyonuna doğru yatmasını teşvik ettiğini göstermektedir. Son zamanlarda, EV’lerin hem parazit hem de ev sahibi tarafından salgılandığı fikrine kanıtlar gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, helmint intihal EVs yapılarının, özellikle miRNA tarafından düzenlenen allerjik, otoimmün ve metabolik bozukluklarda inflamasyon regülasyonunda da kullanılabileceği öne sürülmektedir. Helmint immün modülasyonunun, alerji ve helmintlerle enfekte olmuş popülasyonlarda daha az yaygın olan inflamatuar ve otoimmün hastalıklar gibi bazı yararlı etkileri vardır. Çok sayıda literatür, helmint enfeksiyonlarından kaynaklanan immünomodülasyon mekanizması hakkında makul kanıtlar sağlamaktadır.

Keçilerde, çeşitli dünya keçi ırklarında aynı zamanda belirli bir sistematik bağışıklık düzenlemesi bulunmaktadır. Koyunlarda, keşif araştırmaları bizi helmint enfeksiyonları ve aşılamadan sonra takip edilen mükemmele yakın bağışıklık mekanizmaları çizmeye götürür. Keçileri enfekte ettiklerinde helmintlerin sadece bütün organizmayı tanımadıklarını, bunun yerine MHC molekülünün oluğu içinde hücresel peptid-MHC’ye (pMHC) bağlanan PAMP’lardan ve DAMP’lerden türetilen küçük amino asit sekanslarının bir kombinasyonudur. Bağlı peptit (MHC I için 8-11 amino asit ve MHC II için 13-22 amino asit), oluğa açık motif (GEM) aracılığıyla antijen sunan hücrelere (APC) sunulur Parenteral immünizasyonun ardından sistemik immün yanıtların indüksiyonu, fareler, insanlar ve küçük ruminantlar dahil birçok türde benzer şekillerde gerçekleşir.

Mukozal Bağışıklık

Aşılama yoluyla etkili mukozal bağışıklık tepkilerinin geliştirilmesi önemli kabul edilir. Çünkü mukozal bağışıklık, patojenin erken yerleşmesini önleyebilir ve bu nedenle en azından teorik olarak daha erken (daha az zarar verici) bir zaman noktasında enfeksiyonu önleyebilir. Bu nedenle, mukozal bölgeleri hedefleyen aşılar önemli bir süredir geliştirilmektedir. Mukozal bölgelerdeki birincil koruyucu yüzey, mukusun gastrointestinal astardan salgılanmasıdır. Mukus, farklı mukozal bölgelerde bariyere hakim olan farklı müsinlerle polimerik, jel oluşturucu glikoproteinler (müsinler) üzerine inşa edilmiş dinamik multimoleküler bir matristir.

Mukozal bölgelerde, goblet hücreleri gibi özel epitel hücreleri jel oluşturan müsinleri salgılar. Enfeksiyon üzerine, bu hücreler hiperplaziye uğrar ve salgılanan mukus bariyerini genişleten ve çoklu patojenlere karşı koruma sağlayan müsin üretimini arttırır. Mukus tabakasının oluşumu da buna katkıda bulunur. Fare modelinde, müsin üreten Muc 2, gastrointestinal sistemdeki astar ile temasa karşı bir bariyer oluşturan jel benzeri mukus oluşumunun başlıca üreticisidir. Bu mekanizma ayrıca antijen ve toleransı modüle eden helmintik solucanlar sağlar.

Alt kümeler dışında, Muc5ac hücreleri, solucan enfeksiyonundan sonra spesifik olarak yukarı regüle edilir ve bu da solucanın atılmasını etkiler. Burun aşıları ve dağıtım sistemleri kullanılarak mukozal immüniteye özel referansla immün mekanizmaların incelenmesindeki koyun modeli, spesifik olarak antijenin lenf düğümlerinde dağılımını, işlemeyi, indüksiyonu ve drenajı önerilmiştir. Doğuştan gelen lenfoid demet hücreleri (ILC 2) ve T H2, belirtildiği gibi, her tip için diferansiyel kinetiklerle birlikte IL 13 salgılanmasının ortak özelliğini paylaşır.

T Hücresi Alt Kümeleri

T hücreleri de B hücreleri de uyarlanabilir bağışıklık sistemi içinde iki ana bileşen oluşturma eğilimindedir. İlk T hücresi gelişimi, hematopoietik kök hücrelerden (HSC’ler) kemik iliğinde başlar. T hücresi öncülleri, kısaltma aldığı yerden timusa geçer. Farklılaştırma adımları, nihayetinde çeşitli olgun T hücresi alt kümelerine ulaşmayı sağlar.  T hücresi gelişimi ve olgunlaşması, büyük ölçüde timus içindeki varlığına bağlıdır. Farelerde, yokluğu ve yokluğu ciddi şekilde bozulmuş T hücresi gelişimine neden olur. Özellikle T hücrelerinin farklılaşmaları ve gelişmeleri T hücreleri, B hücreleri, doğal öldürücü (NK) hücreler veya dendritik hücreler (DC’ler) üretir. Bununla birlikte, timüs içindeki daha fazla durma, bu alt kümelerin olgunlaşmasını, yani B hücresi, NK hücresi veya DC farklılaşması, kemik iliği ve fetal karaciğerde meydana gelir.

İmmün Yanıtın Formülasyonu

İmmün tepkinin formülasyonunda, Treg hücreleri bir homeostaz ve ikinci olarak otoimmün baskılama üretir. Büyüyen kanıtlar, Treg hücre repertuarının organa özgü ve dokuya özgü Treg hücreleri içerdiğini göstermektedir. Treg hücresi, vücuttaki lenf düğümlerinde özgünlükleri paylaşır, bu da Treg hücrelerinin anatomik dağılımının, bölgesel organa özgü antijenlerin sunumuyla şekillendiğini düşündürür. Öte yandan, Makrofajlar çeşitli profillerle büyük farklılıklar gösterir. Helmint enfeksiyonunun varlığıyla meydana gelen alternatif bir fenotipin (ayrıca etiketli M2 hücreleri) etkisi altındadır. Bu, tip 2 sitokinler IL 4 ve IL 13 sitokinleri tarafından yönlendirilir. Devam eden araştırmalar, bu Mϕ’yı gen ekspresyonu, metabolizma ve işlev farklılıklarına göre klasik olarak aktive edilmiş (M1) makrofajlara böler. Bununla birlikte, bazı parazitlere ( H polygyrus dahil ) karşı etkili bağışıklık için M2 makrofajları gereklidir.

DC’ler, immün tepkileri başlatmak için antijeni T hücrelerine sunmada önemli bir rol oynayan profesyonel antijen sunan hücrelerdir (APC’ler). Her ne kadar, T indükleyici DC’lerin rolü H 1, T, H, 17 ve regülatör T yanıtları iyi bilinmektedir. Genellikle T hücresi muadilleri tarafından gölgede bırakılan düzenleyici B (Breg) hücreleri, helmint enfeksiyonu sırasında immün yanıtın kontrolünde çok önemlidir. Bu DCler, dendritleri lümene doğru genişletirken enterositler arasında da devriye gezebilirler. CX3CR1 + fagositik hücreler, dendritleri CX3CR1’e bağımlı bir şekilde epitel boyunca uzatarak Salmonella’yı yakalayabilir. CX3CR1 + fagositik hücreler tarafından yakalanan antijenler, ağızdan tolerans oluşturmak için boşluk bağlantıları yoluyla lamina propriadaki CD103 + DC’lere aktarılabilir. Lüminal antijene ek olarak, lamina propria CX3CR1 + hücreleri, kan damarlarından dolaşım antijenlerinin izlenmesini kolaylaştırır.

Kaynakça:
frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.02349/full
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2706953/

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu