T hücreleri bir tür bağışıklık sistemi hücresidir. Üç genel T hücresi tipi bulunmaktadır, bu tipler düzenleyici T hücreleri (Treg hücreleri), sitotoksik T hücreleri ve T yardımcı hücreleri şeklindedir. T düzenleyici hücreleri, T yardımcı hücrelerinin potansiyel olarak zararlı etkilerini baskılamaktadır. T düzenleyici hücrelerin bazı işlevleri şu şekildedir:
• Otoimmün hastalığın önlenmesi
• Alerjileri ve astımı baskılama
• Maternal-fetal bağışıklık toleransına aracılık etmek
• Oral toleransın düzenlenmesi
• Patojenin neden olduğu immünopatolojinin baskılanması
• T-hücresi aktivasyonunun zayıf uyaranlarla bastırılması
• T yardımcı hücreleri tarafından bağışıklık tepkisinin büyüklüğünün kontrolü
• Commensal bakterilerin korunması
Treg Hücre Tipleri
Treg hücrelerinde bir dizi alt popülasyon vardır. Bunların en iyi karakterize edilenlerinden bazıları CD4, CD25 ve FOXP3’ü ifade eder. Doğal Treg hücreleri, tüm CD4 + yardımcı indükleyici T hücrelerinin yüzde 5 ila 10’unu oluşturur. IL-2 hücre yüzeyi reseptörünün orta ila yüksek ekspresyonuna ve transkripsiyon faktörü FoxP3’ün hücre içi ekspresyonuna sahiptirler. Trl hücreleri büyük miktarlarda IL-10 ve daha az miktarlarda IL-3 üretir, ancak IL-4 üretmezler. Tr1 hücreleri, kendine karşı toleransın indüklenmesi ve gıda antijenleri gibi zararlı olmayan yabancı antijenlerin toleransında rol oynar. Efektör T hücrelerinin proliferasyonunu ve sitokin üretimini inhibe ederler.
Th2 hücreleri Trl hücrelerine benzer, ancak TGF-y ile modüle edilir. IgA sentezine ve lökositlerin kemotaksisine yardımcı olurlar ve diğer bağışıklık hücrelerini baskılama özelliklerine sahiptirler. TGF-mu mukozal yüzeylerde toleransı korumak için önemlidir. Buna bir örnek oral toleranstır.
Treg Hücrelerinin Gelişimi
T hücreleri kemik iliğinde yapılır ve timusta belirli bir kökene bağlanır. Hepsi CD4 ve CD8 yüzey proteinleri olmadan başlar. Bunlar CD4-CD8- veya çift negatif (DN) hücreler olarak bilinir. Bu aşamada hücre, genlerle etkileşimler için timik korteksteki hücrelere karşı test edilebilen benzersiz bir molekül için genlerini yeniden düzenler. Pozitif proliferasyonu test eden ve CD4 ve CD8 eksprese etmeye başlayan ve çift pozitif hücreler olarak bilinen T hücreleri. Çift pozitif Treg hücreleri, timustaki diğer hücrelerle etkileşime dayanılarak seçilir. FOXP3’ü kopyalamaya başlarlar ve olgun Treg hücreleri haline gelirler.
Otoimmüniteyi Önleme
Treg hücreleri timusta gelişir ve bir yaralanma veya iltihap bölgesinden salınan kemokinler tarafından stimülasyon üzerine salınır. Hücreler bölgeye ve yakındaki lenf düğümlerine göç eder. Burada, immünosupresyon efektör hücrelerle doğrudan etkileşimlerden kaynaklanır. Treg hücreleri, aktivasyon ve klonal genişleme gibi otoreaktif T hücrelerinin aktivitelerini azaltabilir. Yaralı dokulardan gelen otoantijenlerin tanınması yoluyla bağışıklık toleransını indükler ve sürdürürler. Sonraki bağışıklık yanıtı, hücre-hücre teması veya çözünür sitokinler yoluyla modüle edilebilir.
Treg hücreleri ayrıca sitotoksik aktiviteye sahiptir. Hedef hücreleri arasında CD4 + ve CD8 + T hücreleri, NK ve NKT hücreleri, monositler, dendritik hücreler ve granülositler bulunur. Treg’ler, CD8 + bellek efektör T hücrelerini kısıtlama yeteneğine sahiptir. Uygun bir bağışıklık tepkisi için aktive edilmiş ve efektör Treg hücreleri arasında bir denge gereklidir. Treg hücrelerindeki artışlar, otoimmün hastalık ve alerjilerin yanı sıra greft reddinin önlenmesinde yardımcı olabilir. Tersine, Treg hücrelerinin azalması tümörlere ve patojenlere karşı bağışıklığı artırabilir.
Düzenleyici T Hücreleri Nasıl Çalışır?
Düzenleyici T (T Reg) hücreleri, periferik toleransı korumak, otoimmüniteyi önlemek ve kronik enflamatuar hastalıkları sınırlamak için gereklidir. Bununla birlikte, sterilize edici bağışıklığı baskılayarak ve anti-tümör bağışıklığını sınırlandırarak yararlı tepkileri de sınırlarlar. T Reg hücreleri, baskılayıcı etkilerine aracılık etmek için emrinde birden fazla mekanizmaya sahiptir. Bunlar dört temel etki modu halinde gruplanabilir: inhibe edici sitokinler ile baskılama, sitoliz ile baskılama, metabolik bozulma ile bastırma ve dendritik hücre (DC) olgunlaşması veya fonksiyonunun modülasyonu ile bastırma.
• İnhibitör sitokinler ile baskılama: interlökin-10 (IL-10), dönüştürücü büyüme faktörü-(TGF) ve yeni tanımlanan IL-35, T Reg- hücre fonksiyonunun anahtar aracılarıdır. Hepsi inhibe edici olmalarına rağmen, farklı patojenik veya homeostatik ortamlarda kullanılma derecesi farklıdır ve örtüşmeyen bir işlevi düşündürür.
• Sitoliz yoluyla baskılama: hem fare hem de insan T Reg hücrelerinin, in vitro ve in vivo olarak granzim A veya granzim B ve perforin yoluyla sitolize aracılık ettiği gösterilmiştir.
• Metabolik bozulma ile baskılama: Bir dizi ilgi çekici mekanizmanın hedef hücreyi bastırdığı ya da öldürdüğü son zamanlarda gösterilmiştir. Sitokin yoksunluğunun aracılık ettiği apoptoza, CD25 + T Reg hücreleri tarafından hızlı IL-2 tüketimi aracılık ederken, adenozinin periküler oluşumu ve siklik AMP’nin zar boşluğu bağlantıları yoluyla hücre içi transferi, hedef hücreyi iki güçlü inhibe edici moleküle maruz bırakır.
• DC olgunlaşmasının veya fonksiyonunun modülasyonu ile bastırma: İki mekanizma önerilmiştir. İlk olarak, sitotoksik T-lenfosit antijen 4 (CTLA4) -CD80/CD86 etkileşimleri, triptofanın katabolizmasını pro-apoptotik metabolitlere indükleyen güçlü bir düzenleyici molekül olan indolamin 2,3-dioksijenazın (IDO) salımını indükler. İkinci olarak, MHC sınıf II moleküllerine bağlanan lenfosit aktivasyon geni 3 (LAG3), DC olgunlaşmasını ve fonksiyonunu inhibe eder.
Bu çeşitli mekanizmaların önemi değerlendirilirken birçok karmaşık konu dikkate alınmalıdır. İlk olarak, T Reg- hücre işlevi temasa bağlı olarak kabul edilir, ancak bazı mekanizmaların bu şekilde işlevlerine nasıl aracılık edebileceği açık değildir (örneğin, sitokinler). İkinci olarak, bu mekanizmaların çoğu için birincil hedef hücrenin efektör T hücreleri ve / veya DC’ler mi yoksa diğer antijen sunan hücreler mi olduğu açık değildir.
Önemli bir soru, T Reg hücrelerinin kaç mekanizmaya ihtiyaç duyduğudur. Tek bir birincil mekanizma, birden çok yedekli mekanizma veya birden fazla yedeksiz mekanizma olabilir. Mevcut veriler ikincisini tercih eder, ancak bu tam olarak tanımlanmayı sürdürür ve ilgili T Reg hücresinin türüne ve düzenleyici işlevine aracılık ettiği bağlama bağlı olarak değişebilir. Efektör T hücrelerinin bu baskılayıcı süreçte ‘masum’ taraflar olmayabileceği ve aslında T Reg- hücre fonksiyonunu güçlendirebileceği hipotezi sunulmaktadır.
Düzenleyici T (T Reg) hücreleri, periferik toleransı korumak, otoimmün hastalıkları önlemek ve kronik enflamatuar hastalıkları sınırlamak için gereklidir. Bununla birlikte, sterilize edici bağışıklığı baskılayarak ve anti-tümör bağışıklığını sınırlandırarak yararlı tepkileri de sınırlarlar. T Reg hücrelerinin hem yararlı hem de zararlı etkileri olabileceği düşünüldüğünde, etki mekanizmalarının belirlenmesine büyük ilgi vardır. Bu Derlemede, baskılamaya aracılık etmek için T Reg hücreleri tarafından kullanılan temel mekanizmaları açıklıyoruz ve bu mekanizmalardan birinin veya daha fazlasının T Reg için çok önemli olup olmadığını tartışıyoruz.-hücre işlevi. Ek olarak, efektör T hücrelerinin bu baskılayıcı süreçte ‘masum’ taraflar olmayabileceği ve aslında T Reg- hücre fonksiyonunu güçlendirebileceği hipotezi bulunmaktadır.
Kaynakça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784904
ftp://orbis.lfhk.cuni.cz/Acta_Medica/2010/2010_73.pdf
https://www.nature.com/articles/nri2343
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu