İnterferon Nedir?

İnterferonlar, geniş sitokin ailesine aittir. İnterferon, hücredeki anahtar bir molekülü zehirlemek için tasarlanmış bir toksin değildir. Bunun yerine, insan hücreleri tarafından okunan bir mesajdır. İnterferon, hücreden hücreye talimatlar veren, proteinler olan, büyüyen bir sitokin sınıfından biridir. Normalde interferon ve benzeri interlökinler, hücreler arasında büyüme ve savunma hakkında sürekli bir konuşmaya aracılık eder. İnterferonlar, konak hücrelerde viral replikasyona “müdahale etme” yeteneklerinden sonra adlandırılır. İnterferon, 50 yıldan uzun bir süre önce Isaacs ve Lindenmann tarafından viral enterferans fenomeni, aktif veya inaktive edilmiş bir virüsün alakasız büyümesine müdahale etme yeteneği üzerine yaptıkları çalışmalar sırasında tanımlandı. Bugün, 10’dan fazla memeli IFN türü ve çok sayıda alt türü keşfedilmiştir, bunların her biri ayrı özelliklere sahiptir, ancak tümü antiviral aktiviteye sahiptir.

İnterferon Türleri

İnterferonlar şu anda üç gruba ayrılmaktadır: tip I, tip II ve tip III IFN’ler. Tip I IFN’ler, tüm IFNa’ları , IFNp, IFNs, IFNK , IFN; ve IFNv’yi içerir. İnsanlarda 12 farklı IFN; ve tek bir IFN; bulunur. Tip I IFN genleri insan kromozomu 9 üzerinde kümelenmiştir. Her alt tip kendi geni tarafından kodlanır ve kendi promotörü tarafından düzenlenir ve hiçbiri intron içermez. Farklı IFNa’lar ve IFNp, spesifik antiviral aktivitelerinde ve antiviral ila antiproliferatif aktivite oranlarında önemli ölçüde farklılık gösterir. Ancak bu farklılıkların moleküler temeli henüz bilinmemektedir. Tüm tip I IFN’ler, iki ana alt birimden oluşan aynı interferon alfa/beta reseptörüne (IFNAR) bağlanır: IFNAR1 ve IFNAR2c (L alt birimi).

Yalnızca bir sınıf II IFN vardır, IFNy . İnterferon gama, antijenler veya mitojenler ile uyarıldığında T lenfositleri tarafından üretilir. IFNy, farklı bir reseptöre, IFNGR1 (önceden a zinciri) ve IFNGR2 (önceden zinciri veya aksesuar faktörü) olmak üzere iki alt birimden oluşan interferon gama reseptörüne (IFNGR) bağlanır.

Daha yakın zamanda açıklanan tip III IFN’ler IFN2, IFN3 ve IFN1 ayrıca sırasıyla IL28A, IL28B ve IL29 olarak bilinir . Tip I IFN’lerle aynı şekilde, viral enfeksiyonlar tarafından da indüklenirler. IL-10 reseptörü ile paylaşılan IL-10R2 zincirinden ve benzersiz bir IFNλ zincirinden oluşan IFN reseptörü aracılığıyla sinyal verirler.

Öne Çıkan İnterferonlar

IFNA10 (insan)

İnterferon alfa-10 (IFNA10), interferon ailesinin bir üyesidir. İnterferonlar, düşük moleküler kütleli düzenleyici glikoproteinler grubuna aittir. Bunlar, farklı indüktörler tarafından verilen yanıtın bir sonucu olarak virüs değil, enfekte hücre genomunun ürünleridir. İnterferon iki enzimin üretimini uyarır: bir protein kinaz ve bir oligoadenilat sentetaz. Patojenleri veya tümörleri yok eden bağışıklık sisteminin koruyucu savunmasını tetiklemek için hücreler arasındaki iletişime izin verirler. IFN’lerin başka işlevleri vardır: doğal öldürücü hücreler ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerini aktive ederler; T lenfositlere antijen sunumunu yukarı doğru düzenleyerek enfeksiyon veya tümör hücrelerinin tanınmasını arttırırlar ve enfekte olmamış konakçı hücrelerin virüs tarafından yeni enfeksiyona direnme yeteneğini arttırırlar. Ağrıyan kaslar ve ateş gibi belirli konakçı semptomları, enfeksiyon sırasında IFN’lerin üretimi ile ilgilidir. İnsan IFN’leri amino asit dizisine göre üç gruba ayrılır: Alfa, Beta ve Gama interferonları.

IFNa 4 Fc (insan)

İnterferon, alfa 4 (IFNA4), alfa/beta interferon ailesine aittir. IFNA4’ün iki varyantı (IFNA4a ve IFNA4b) bilinmektedir, bunlar 220 ve 410 nükleotid pozisyonlarında kodlama bölgelerindeki değişikliklerle birbirinden farklıdır ve seçici kısıtlama enzimi analizi ile ayırt edilebilir. İnterferonlar makrofajlar tarafından üretilir, IFN-alfa antiviral aktiviteye sahiptir. İnterferon iki enzimin üretimini uyarır: bir protein kinaz ve bir oligoadenilat sentetaz. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ilk sitokin olan IFN-alfa, büyüme ve farklılaşmanın önemli bir düzenleyicisi olarak ortaya çıkmış, hücresel iletişim ve sinyal iletim yollarını ve ayrıca immünolojik kontrolü etkilemiştir. Başlangıçta bir antiviral madde olarak keşfedilen, IFN-alfa’nın malign, viral, immünolojik, anjiyojenik, inflamatuar ve fibrotik hastalıklar birbiriyle ilişkili bir dizi patofizyolojiyi düşündürür. IFN-alfa, farklılaşma yeteneğine sahip bazı malignitelerde klinik tümörijenik fenotipi baskılayan prototipik bir tümör baskılayıcı protein olarak ortaya çıktı.

IFNA alfa (insan)

İnterferon, alfa 4 (IFNA4), alfa/beta interferon ailesine aittir. IFNA4’ün iki varyantı (IFNA4a ve IFNA4b) bilinmektedir, bunlar 220 ve 410 nükleotid pozisyonlarında kodlama bölgelerindeki değişikliklerle birbirinden farklıdır ve seçici kısıtlama enzimi analizi ile ayırt edilebilir. İnterferonlar makrofajlar tarafından üretilir, IFN-alfa antiviral aktiviteye sahiptir. İnterferon iki enzimin üretimini uyarır: bir protein kinaz ve bir oligoadenilat sentetaz. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ilk sitokin olan IFN-alfa, büyüme ve farklılaşmanın önemli bir düzenleyicisi olarak ortaya çıkmış, hücresel iletişim ve sinyal iletim yollarını ve ayrıca immünolojik kontrolü etkilemiştir. Başlangıçta bir antiviral madde olarak keşfedilen, IFN-alfa’nın malign, viral, immünolojik, anjiyojenik, inflamatuar ve fibrotik hastalıklar birbiriyle ilişkili bir dizi patofizyolojiyi düşündürür. IFN-alfa, farklılaşma yeteneğine sahip bazı malignitelerde klinik tümörijenik fenotipi baskılayan prototipik bir tümör baskılayıcı protein olarak ortaya çıktı.

IFNA alfa 5 (insan)

İnterferon, alfa 5 (IFNA5), alfa/beta interferon ailesine aittir. IFNA5 normal karaciğerde saptanan tek IFNA alt tipidir, kronik hepatit C’li hastaların karaciğer dokusunda ise alt tiplerin bir karışımı gözlenir. İnterferonlar makrofajlar tarafından üretilir, IFN-alfa antiviral aktivitelere sahiptir. İnterferon iki enzimin üretimini uyarır: bir protein kinaz ve bir oligoadenilat sentetaz. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen ilk sitokin olan IFN-alfa, büyüme ve farklılaşmanın önemli bir düzenleyicisi olarak ortaya çıkmış, hücresel iletişim ve sinyal iletim yollarını ve ayrıca immünolojik kontrolü etkilemiştir. Başlangıçta bir antiviral madde olarak keşfedilen, IFN-alfa’nın malign, viral, immünolojik, anjiyojenik, inflamatuar, ve fibrotik hastalıklar birbiriyle ilişkili bir dizi patofizyolojiyi akla getirir. IFN-alfa, farklılaşma yeteneğine sahip bazı malignitelerde klinik tümörijenik fenotipi baskılayan prototipik bir tümör baskılayıcı protein olarak ortaya çıktı.

IFN-alfa 7 (insan)

İnterferon alfa-7(IFNA7), interferon ailesinin bir üyesidir. İnterferonlar, düşük moleküler kütleli düzenleyici glikoproteinler grubuna aittir. Bunlar, farklı indüktörler tarafından verilen yanıtın bir sonucu olarak virüs değil, enfekte hücre genomunun ürünleridir. İnterferon iki enzimin üretimini uyarır: bir protein kinaz ve bir oligoadenilat sentetaz. Patojenleri veya tümörleri yok eden bağışıklık sisteminin koruyucu savunmasını tetiklemek için hücreler arasındaki iletişime izin verirler. IFN’lerin başka işlevleri vardır: doğal öldürücü hücreler ve makrofajlar gibi bağışıklık hücrelerini aktive ederler; T lenfositlere antijen sunumunu yukarı doğru düzenleyerek enfeksiyon veya tümör hücrelerinin tanınmasını arttırırlar ve enfekte olmamış konakçı hücrelerin virüs tarafından yeni enfeksiyona direnme yeteneğini arttırırlar. Ağrıyan kaslar ve ateş gibi belirli konakçı semptomları, enfeksiyon sırasında IFN’lerin üretimi ile ilgilidir. İnsan IFN’si amino asit dizisine göre üç gruba ayrılır: Alfa, Beta ve Gama interferonları.

IFN betası (insan)

İnterferonlar (IFN’ler), sitokin süper ailesine ait doğal glikoproteinlerdir ve virüsler, parazitler ve tümör hücreleri gibi yabancı ajanların meydan okumalarına yanıt olarak çoğu omurgalının bağışıklık sisteminin hücreleri tarafından üretilir. İnterferon-beta (IFN beta), konak savunması ve homeostazın hücre dışı bir protein aracısıdır. IFN beta, yerleşik doğrudan antiviral, antiproliferatif ve immünomodülatör özelliklere sahiptir. Rekombinant IFN beta, relapsing-remitting multipl skleroz tedavisi için onaylanmıştır. Rekombinant IFN beta proteini, bağışıklık sistemi ağları içindeki karmaşık ve hassas dengeleri değiştirerek otoimmün nöromüsküler bozuklukları tedavi etme veya neden olma teorik potansiyeline sahiptir. Multipl skleroz (MS) için en yaygın olarak reçete edilen hastalık değiştirici tedavidir. Büyük ölçekli klinik deneyler, IFN beta’nın relapsları azaltmada ve relapsing-remitting MS’de hastalık progresyonunu yavaşlatmadaki klinik etkinliğini ortaya koymuştur. IFN beta tedavisinin Japonca’da optik omurilik MS (OSMS) ve geleneksel MS için karşılaştırmalı olarak faydalı olduğu gösterilmiştir. IFN beta, ikincil ilerleyici MS’de nüksleri azaltmada etkilidir ve sakatlığın ilerlemesini yavaşlatmada orta düzeyde bir etkiye sahip olabilir. Yaygın antiviral aktiviteye ek olarak, IFN beta, apoptozu destekleyen ve dolayısıyla belirli kanserlere karşı terapötik bir etkiye sahip olan p53 gen ürününün artan üretimini de indükler. IFN-beta’nın kemik metabolizmasındaki rolü, osteolitik hastalıkların terapötik rejimlerine potansiyel bir ek olarak sistematik değerlendirmesini garanti edebilir.

IFN gaması (insan)

IFNG olarak da bilinen IFN gama, tip II interferon ailesine ait salgılanan bir proteindir. IFN gama, doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin bir parçası olarak ağırlıklı olarak doğal öldürücü ve doğal öldürücü T hücreleri tarafından ve antijene özgü bağışıklık geliştiğinde CD4 ve CD8 sitotoksik T lenfosit efektör T hücreleri tarafından üretilir. IFN gama, antiviral, immün düzenleyici ve anti-tümör özelliklere sahiptir. IFNG, antiviral aktiviteye sahip olmasının yanı sıra önemli immün düzenleyici fonksiyonlara sahiptir, güçlü bir makrofaj aktivatörüdür ve dönüştürülmüş hücreler üzerinde antiproliferatif etkilere sahiptir ve tip I interferonların antiviral ve antitümör etkilerini güçlendirebilir. IFNG monomeri, altı a-helisli bir çekirdekten ve C-terminal bölgesinde uzatılmış katlanmamış bir diziden oluşur. IFN gama, viral ve hücre içi bakteriyel enfeksiyonlara karşı doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık ve tümör kontrolü için kritik öneme sahiptir. Aberran IFN gama ekspresyonu, bazı otoinflamatuar ve otoimmün hastalıklarla ilişkilidir. IFN gama’nın bağışıklık sistemindeki önemi, kısmen viral replikasyonu doğrudan inhibe etme yeteneğinden ve en önemlisi immünostimülatör ve immünomodülatör etkilerinden kaynaklanmaktadır. IFNG ayrıca NK hücre aktivitesini de destekler.

IFN omegası (insan)

IFN’ler, antiviral, antiproliferatif ve immünomodülatör etkilere sahip geniş bir protein ailesidir ve reseptör bağlanması ve nükleotid dizisindeki farklılıklara dayalı olarak tip I ve tip II olmak üzere iki ana sınıfa ayrılır. Tip I IFN’ler IFN a’dan oluşur ve tip I IFN reseptörüne bağlanırken, IFN-y tek tip II IFN’dir ve tip II IFN reseptörüne özeldir. İnsan IFN, 1985 yılında üç bağımsız grup tarafından tanımlanmıştır ve yapısal olarak IFN-a ile ilişkilidir. Hem insan IFN-y hem de IFN-a, viral olarak indüklenen lökositler tarafından üretilir ve insan hücre hatları üzerinde benzer antiviral aktivitelere sahiptir ve lökosit IFN’nin toplam antiviral aktivitesinin oldukça büyük bir oranına (en az %1) IFN-l katkıda bulunur. Ayrıca, IFN-y’nin in vivo olarak insan tümörlerinin büyümesini engelleyebildiği bildirildi.

Moleküller Tarafından İnterferonlar

Alfa 2/IFNA

9p21.3 üzerinde yer alan IFNA2, bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 188 amino asitten oluşan 21550Da’lık bir protein üretir. Bu gen, kromozom 9 üzerindeki alfa interferon gen kümesinin bir üyesidir. Kodlanan protein, viral enfeksiyona yanıt olarak üretilen bir sitokindir. IFNa-2’nin üç ana alt tipi, a-2a, a-2b ve a-2c olarak adlandırılır. Hepatit C ve Peyronie Hastalığı gibi hastalıklar IFNA2 ile ilişkilidir. IFNA2’nin ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve Tüberkülozu içerir.

IFNG gama

12q15’te bulunan IFNG, bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 166 amino asitten oluşan 19348 Da’lık bir protein üretir. IFNG, viral ve hücre içi bakteriyel enfeksiyonlara ve tümör kontrolüne karşı doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık için kritik bir sitokindir. IFNG’nin bağışıklık sistemindeki önemi kısmen viral replikasyonu doğrudan inhibe etme yeteneğinden kaynaklanmaktadır, ancak en önemlisi, immün sistemi uyarıcı ve immünomodülatör etkilerinden kaynaklanmaktadır. Hepatit C Virüsü ve Tüberoz Skleroz 2 gibi hastalıklar IFNG ile ilişkilidir.

IFNW1-omega

9p21.3’te bulunan IFNW1 (Interferon Omega 1), şempanze, Rhesus maymunu ve inekte korunur. Gen, 195 amino asitten oluşan 22319 Da protein üretir. Bu gen tarafından kodlanan protein interferondur ve antiviral aktiviteye sahiptir. Sendromik X’e Bağlı Zihinsel Engellilik Cabezas Tipi ve Melanom, Kutanöz Malign 1 gibi hastalıklar IFNW1 ile ilişkilidir. IFNW1’in ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve İnterferon Yolunu içerir.

alpha 10/IFNA10

9p21.3 üzerinde bulunan IFNA10 (Interferon Alpha 10, IFN-alphaC olarak da bilinir), bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 189 amino asitten oluşan 21835 Da protein üretir. Bu gen, tip I interferon protein ailesine ait bir proteini kodlar ve kromozom 9 üzerindeki bir alfa interferon genleri kümesinde bulunur. IFNA10’un ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve Tüberkülozu içerir.

IFNA4

9p21.3’te bulunan IFNA4 (Interferon Alpha 4, INFA4 olarak da bilinir; IFN-alpha4a), bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 189 amino asitten oluşan 21808 Da protein üretir. IFNA4, alfa/beta interferon ailesine aittir. IFNA4’ün iki varyantı (IFNA4a ve IFNA4b) bilinmektedir, bunlar 22 ve 41 nükleotid pozisyonlarında kodlama bölgelerindeki değişikliklerle birbirinden farklıdır ve seçici kısıtlama enzimi analizi ile ayırt edilebilir. Kuduz gibi hastalıklar IFNA4 ile ilişkilidir. IFNA4’ün ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve Tüberkülozu içerir.

IFNA5

9p21.3 üzerinde yer alan IFNA5 (Interferon Alpha 5, INA5 olarak da bilinir; INFA5; Leif G; IFN-alphaG; IFN-alpha-5), bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 189 amino asitten oluşan bir 21942 Da proteini üretir. IFNA5, alfa/beta interferon ailesine aittir. IFNA5, normal karaciğerde saptanan tek IFNA alt tipidir, kronik hepatit C’li hastaların karaciğer dokusunda ise alt tiplerin bir karışımı gözlenir. Akciğer Hemanjiyomu ve Miyazis gibi hastalıklar IFNA5 ile ilişkilidir. IFNA5’in ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve Tüberkülozu içerir.

IFNA7

9p21.3 üzerinde bulunan IFNA7 (Interferon Alpha 7, IFNA-J olarak da bilinir; IFN-alphaJ), bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 189 amino asitten oluşan 22107 Da’lık bir protein üretir. İnsan IFN’si amino asit dizisine göre üç gruba ayrılır: Alfa, Beta ve Gama interferonları. Makrofajlar tarafından üretilen IFN-alfa, antiviral aktivitelere sahiptir. IFNA7, interferon ailesinin bir üyesidir. Akut Hemorajik Konjonktivit gibi hastalıklar IFNA7 ile ilişkilidir. IFNA7’nin ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve Tüberkülozu içerir.

IFN-beta

9p21.3’te bulunan IFNB1 (Interferon Beta 1, IFB olarak da bilinir; IFF; IFNB; IFN-beta), şempanze, Rhesus maymunu, köpek, fare ve sıçanda korunur. Gen, 187 amino asitten oluşan 22294 Da protein üretir. Bu gen, patojenlere karşı doğuştan gelen bağışıklık tepkisinin bir parçası olarak salınan sinyal proteinlerinin interferon ailesine ait bir sitokini kodlar. Sekonder Progresif Multipl Skleroz ve Primer Progresif Multipl Skleroz gibi hastalıklar IFNB1 ile ilişkilidir. IFNB1’in ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve Tüberkülozu içerir.

IL28B

19q13.2’de bulunan IFNL3 (Interferon Lambda 3, IL28B; IL28C; IL-28B; IL-28C; IFN-lambda-3; IFN-lambda-4), bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 196 amino asitten oluşan 21706 Da protein üretir. IL28B, tip I interferonlarla ilgili bir sınıf II sitokin reseptörü (örneğin, IFNAR1) ligandıdır. Diğer sarmal sitokin ailesi üyelerine benzer, korunmuş bir sistein desenine ve amfipatik profile sahiptir. IL28B, MHC sınıf I antijen ekspresyonunun yukarı doğru düzenlenmesinde işlev görür. Hepatit C Virüsü ve Htlv-1 İlişkili Miyelopati/Tropikal Spastik Paraparezi gibi hastalıklar IFNL3 ile ilişkilidir.

IL29

19q13.2’de bulunan IFNL1 (Interferon Lambda 1, IL29 olarak da bilinir; IL-29), bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 200 amino asitten oluşan 21898 Da protein üretir. IFNL1, önemli antiviral aktiviteye ve immün düzenleyici özelliklere sahiptir ve T helper-2 (Th2) yanıtlarını engellediği görülmektedir. Diğer sarmal sitokin ailesi üyelerine benzer, korunmuş bir sistein desenine ve amfipatik profile sahiptir. Psoriasis 12 ve Viral Bulaşıcı Hastalık gibi hastalıklar IFNL1 ile ilişkilidir. IFNL1’in ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve JAK-STAT sinyal yolunu içerir.

IFN-alphaB

9p21.3’te bulunan IFNA8 (Interferon Alpha 8, IFN-alphaB olarak da bilinir), bir Protein Kodlayan gendir. Gen, 189 amino asitten oluşan 21989 Da protein üretir. IFNA8, alfa/beta interferon ailesine aittir. Makrofajlar tarafından üretilen IFN-alfa, antiviral aktivitelere sahiptir. İnterferon iki enzimin üretimini uyarır: bir protein kinaz ve bir oligoadenilat sentetaz. St. Louis Ensefaliti ve Yaygın Siğil gibi hastalıklar IFNA8 ile ilişkilidir. IFNA8’in ilgili yolları, all-trans-retinoik Asit Aracılı Apoptoz ve Tüberkülozu içerir.

İnterferon Yapısı ve İşlevi

Diğer birçok sinyal proteininde olduğu gibi, interferonlar, hücrelerin içindeki sinyali başlatmak için bir reseptörün iki kopyasını bir araya getirir. İnterferonlar nispeten küçük proteinlerdir. İnterferon-gama , dimerik bir proteindir ve yoğun şekilde iç içe geçen iki özdeş zincirden oluşur. Reseptörünün iki kopyası, IFN-gama’nın her iki tarafına bağlanır. İnterferon-alfa ise monomeriktir, bir zincirden oluşur ve iki farklı reseptör zinciri proteinin farklı kısımlarına bağlanır.
Alfa-interferonlar bağışıklık fonksiyonunu değiştirebilir ve gama-interferon savunmada rol oynar. Anormal büyümeyi kontrol etmedeki bu görevlerin yanı sıra, normal hücresel büyüme seviyelerinin günlük bakımında da destekleyici roller oynarlar. Mesajlar incedir ve hücreden hücreye geçen birçok mesajla birleştirildiğinde farklı sonuçlar doğurur. Bu, tedavide interferon kullanımını zorlaştırır. İnsülin gibi tanıdık hormonların basit, doğrudan etkileri vardır, bu nedenle insülin yerine koyma tedavisinde etkilidir. Ancak interferon tedavisi ile gönderilen yapay mesajlar yanlış okunarak istenmeyen yan etkilere neden olabilir .. Ancak özel durumlarda, interferon tam olarak doğru talimatları gönderebilir, bağışıklık sistemini tüylü hücreli lösemi hücrelerini yok etmeye yönlendirebilir veya Kaposi sarkomunu besleyen kan damarlarının büyümesini engelleyebilir.

Kaynakça:

Britannica

Yazar: Tuncay Bayraktar