Monoklonal antikorlar, kanser hücrelerinde bulunan bir hedef antijene karşı özel olarak tasarlanabilirler. Proto-onkogenlerin ve spesifik tümör antijenlerinin keşfinden sonra farklı kanser türlerine karşı birkaç terapötik mAb onaylanmıştır. İlk olarak 1994 yılında, adenokarsinomların tanımlanması için epitel hücre yüzeyi antijenine karşı MAB 17-1A adlı bir antikor onaylanmış olup, kolorektal kanserin ölüm oranını ve oluşum oranını azaltmada etkili olmuştur.
Bir anti-CD20 kimerik antikoru olan Rituximab, Hodgkin olmayan B hücreli lenfoma tedavisi için 1997’de onaylanmıştır. Rituximab, B hücreli tümörlerde eksprese edilen CD20 antijeni ile etkileşime girer ve daha sonra etkili bir bağışıklık tepkisi yoluyla habis hücreleri ortadan kaldırır Ibritumab (Zevalin®), Obinutuzumab (Gazyva®) ve Ofatumumab (Arzera®), CD20 antijenine karşı diğer mAb’lerdir. 
Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), kanser progresyonu ve metastazında yer alan birçok insan kanser hücresinde eksprese edilen başka bir antijen molekülüdür. Tamamen hümanize bir anti-EGFR mAb’nin in vitro ve in vivo kanser büyümesini azalttığı rapor edilmiştir. Kimerik bir IgG1, olan Cetuximab (Erbitux®, C225), EGFR’ye bağlanır ve reseptör içselleştirmesini ve bozulmasını indükler. Bu mAb, EFFR eksprese eden metastatik kolorektal kanserli (mCRC) hastaların tedavisi için onaylanmıştır. Panitumumab (Vectibix®, Amgen), CRC tedavisi için kullanılan EGFR’ye karşı tamamen insan IgG2’sidir. Başka bir EGFR hedefli mAb olan Necituzumab (Portrazza®), metastatik skuamöz küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastaların tedavisi için endike olan bir hümanize IgG1’dir.
Bir başka iyi bilinen insanlaştırılmış mAb, trastuzumab (Herceptin®), meme kanseri tedavisi için onaylanmıştır. Herceptin, meme tümörü hücrelerinde eksprese edilen HER2 proteinine bağlanan bir IgG1 mAb’dir ve aşırı HER2 ekspresyonu ile meme tümörlerini tedavi etmek için kullanılabilir (meme kanseri hastalarının yaklaşık %30’u). Pertuzumab (Perjeta®) ve Ado-trastuzumab emtansin (Kadcyla®), HER2’yi hedefleyen diğer insanlaştırılmış IgG1 mAb’leridir.
İmmün kontrol noktası blokaj tedavisi başka bir antitümör yaklaşımıdır. Programlanmış Hücre Ölümü Proteini 1 (PD-1) ve sitotoksik T-lenfosit-ilişkili protein 4 (CTLA-4) gibi bağışıklık kontrol noktası molekülleri, kanser hücrelerinde eksprese edilir ve tümör hücrelerine karşı bağışıklık tepkisinin baskılanmasıyla sonuçlanan inhibitör reseptörler olarak hareket eder. Anti-PD1/PD-L1 tedavisinin akciğer, karaciğer, kan ve deri kanserleri gibi çeşitli kanser türlerini tedavi etmek için umut verici sonuçlar verdiği gösterilmiştir.
Nivolumab (Opdivo®), metastatik melanom, metastatik skuamöz küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve metastatik skuamöz olmayan küçük hücreli olmayan akciğer kanseri tedavisi için onaylanmış, PD-1’e karşı tamamen insan IgG4 mAb’dir. Pembrolizumab (Keytruda®) ayrıca melanom, akciğer kanseri ve lenfoma için onaylanmış PD-1’i hedefleyen hümanize bir IgG4 mAb’dir. CTLA4, Ipilimumab (Yervoy®) adlı bir insan IgG1’i tarafından inhibe edilebilen başka bir kontrol noktası molekülüdür. CTLA4, özellikle T hücre genişlemesinin erken aşamalarında T hücrelerinin inhibisyonunda kritik bir rol oynar. Bu nedenle ipilimumab, T hücre aktivasyonunu iyileştirebilir ve tümöre karşı immün yanıtı destekleyebilir.
Anti-idiotip mAb’ler, tümörle ilişkili antijenleri taklit edebildikleri için kanser tedavisinde düşünülmüştür. İdiotip, bir antikor molekülünün değişken alanındaki antijen bağlanma bölgelerine atıfta bulunur. Anti-idiotip mAb’ler, tümör antijenlerini taklit edebilir ve tümöre karşı immünizasyon için alternatif antijenler veya aşılar olarak kullanılabilir. ACA125, tümör antijeni CA125’i taklit eden bir murin anti-idiotip monoklonal antikordur. ACA125’in, uzun süreli sağkalım ile ilişkili yumurtalık kanseri hastalarının sayısında anti-anti-idiotipik immün yanıtı indüklediği gösterilmiştir. Benzer şekilde, karsinoembriyonik antijenin (CeaVac) bir epitopunu taklit eden murin anti-idiotip mAb alan ilerlemiş CRC’li hastalarda iyi sonuçlar gösterilmiştir. Disialoganglioside GD2’yi taklit eden başka bir anti-idiotip mAb, TriGem de melanomlu hastalarda umut verici sonuçlar göstermiştir.
Bir mAb’nin Fv bölgesi ve bir bakteriyel toksinden oluşan füzyon proteinleri de “rekombinant immünotoksinler” olarak bilinen kanser tedavisi için başka bir strateji olarak kabul edilir. Pseudomonas enterotoksin’den türetilen immünotoksinler, lenfomalar ve lösemilerin yanı sıra katı tümörlere karşı da etkili bir yanıt göstermiştir.
Kanser hücrelerine karşı mAb’lerin kullanıldığı radyoimmünoterapi de etkili bir terapötik yaklaşım olarak kabul edilmiştir. Bu amaçla, mAb’ler, radyoizotopları hedef hücrelere iletmek için iyodin-131 ve itriyum-90 gibi radyoizotoplarla etiketlenebilir. Hodgkin hastalığı ve lenfoma tedavisinde iyot-131 ve Yttrium-90 kullanılmıştır. Radyo-etiketli mAb’lerin kullanılması, immünosintigrafi adı verilen bir tanısal görüntüleme kullanılarak kanser teşhisinde de gösterilmiştir. Umut verici sonuçlara rağmen, kanser tedavisinde mAbs uygulamasının önünde, normal hücreleri etkilemeden spesifik hedefleme ve ayrıca tümör hücrelerinin ilaçlara karşı direnç göstermesi gibi bazı engeller vardır.
Graft-Versus-Host Hastalığının Tedavisinde mAb’lerin Terapötik Uygulamaları
OKT3 (insan CD3’üne karşı bir murin IgG2a antikoru) ve IL-2 reseptörüne (CD25) karşı antikorlar dahil olmak üzere iki monoklonal antikorun, allogreft reddini azalttığı onaylanmıştır.
Graft-versus-Host Hastalığı (GVHD), kemik iliği transplantasyonunun hastalarda ölüme neden olan bir komplikasyonudur. GVHD, alloreaktif donör T hücreleri, konakçıdaki majör histo-uyumluluk (MHC) molekülleri ile etkileşime girerek, bağışıklık sisteminin aktivasyonuna ve daha yüksek miktarlarda sitokin salınmasına yol açtığında ortaya çıkar. T hücrelerinin aktivasyonlarından önce hedeflenmesi, GVHD’nin inhibe edilmesinde etkili olabilir. CD25’in T hücreleri üzerinde ekspresyonu, alloreaktif aktivasyonlarında önemli bir adım olarak kabul edilir. Bu nedenle, anti-CD25 monoklonal antikoru kullanan mAb tedavisi, T hücrelerini inhibe edebilir ve etkili bir terapötik ajan olabilir. Bununla birlikte, konakta anti-fare antikorlarının üretimi ve HAMA yanıtı bu mAb’lerin etkinliğini etkileyebilir.
Nakil sonrası meydana gelen diğer komplikasyonların tedavisi için mAb’lerin kullanılması da gösterilmiştir. Transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluğun tedavisinde kullanılan bir anti CD20 mAb olan Rituksimab’dır. Ek olarak, bir anti-LFA1 mAb olan odulimomab’ın böbrek transplantasyonlarından sonra iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucu bir işlevi olduğu gösterilmiştir. Daclizumab (Zynbryta®) adlı başka bir insanlaştırılmış mAb, IL-2 reseptörünü hedefler ve böbrek transplantasyonunun akut rejeksiyon riskini azaltır.
Astım Tedavisinde mAb’lerinTerapötik Uygulamaları
Yüksek serum immünoglobulin E (IgE) seviyeleri, bronşiyal aşırı duyarlılığa neden olan alerjik astımın patogenezinde önemli bir rol oynar. Astımlı hastalarda hastalık şiddetini yönetmek için, IgE’ye karşı hümanize monoklonal antikorların veya astmatik inflamasyonun başlatılmasında veya kalıcılığında yer alan sitokinlerin kullanılması dahil olmak üzere yeni tedavi yaklaşımları geliştirilmiştir. Orta ila şiddetli alerjik astımı olan hastalarda, rekombinant hümanize anti-IgE antikorunun uygulanmasının, astım semptomlarının yanı sıra serum IgE düzeylerinin azalmasına neden olabileceği gösterilmiştir. Bu antikorlar, mast hücreleri ve bazofiller üzerinde eksprese edilen reseptörü ile IgE etkileşiminin inhibisyonu ile sonuçlanan serbest IgE ile bir kompleks oluşturarak etkilerini gösterebilirler. İnsanlaştırılmış bir mAb olan Omalizumab (Xolair®), reseptörüne (FcɛR1) IgE bağlanmasını inhibe eder ve şiddetli astımı olan hastalarda uygun etkinlik göstermiştir.
IL-4, IL-5, IL-13, IL-9 sitokinlerinin hedeflenmesi de alerjik eozinofilik astım tedavisinde etkili bir yaklaşım olabilir. IL-4, çeşitli immün hücreler üzerinde eksprese edilen reseptörü IL-4 reseptörüne (IL-4R) bağlanarak etki eden TH2 hücre farklılaşması için önemli bir aracıdır. IL-4R’ye karşı bir monoklonal antikor olan dupilumab (Dupixent®), orta ila şiddetli astımı olan hastalar için onaylanmıştır. IL-5’in hedeflenmesi, eozinofillerin olgunlaşması, aktivasyonu ve korunmasındaki rolü nedeniyle astım semptomlarının azaltılmasında etkili olabilir.
Mepolizumab (Nucala®), Reslizumab (Cinqair®) ve Benralizumab (Fasenra®), eozinofilik astım için onaylanmış IL-5’e karşı mAb’lerdir. Mepolizumab ve Benralizumab, çözünür IL-5’in eozinofiller üzerindeki reseptörü ile etkileşimini bloke eder. Benralizumab, eozinofiller üzerinde eksprese edilen IL-5R’ye bağlanır ve ardından IL5R sinyal yolunu inhibe eder. Ayrıca, bu mAb, doğal öldürücü hücrelerde eksprese edilen FcyRIIIa ile etkileşim yoluyla eozinofillerin apoptozisine yol açabilir. IL-13, astımda düz kas kontraktilitesine neden olan B lenfositlerinden IgE üretiminde yer alan önemli bir sitokindir. Lebrikizumab ve Tralokinumab, IL-13’ü nötralize ederek ve IL-13’ün reseptörüne bağlanmasını inhibe ederek etki eden IL-13’e karşı mAb’lerdir.
IL-9’u hedeflemek, mast hücre aktivasyonunu inhibe etmede etkili olabilir. İnsanlaştırılmış bir IgG1 monoklonal antikoru olan MEDI-528, IL-9’u hedefler ve astım patogenezindeki işlevini inhibe eder. Tezepelumab (anti Targeting timik stromal lenfopoietin veya TSLP) ve Daclizumab (anti IL-2R a zinciri (CD25)) gibi diğer mAb’ler de tip 2 sitokinlerin (örneğin IL-5, IL-4 ve IL-13) indüklenmesini önlemede sırasıyla lenfosit aktivasyonunun inhibe edilmesi etkilidir.
Kaynakça:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21083479/
https://www.eurekaselect.com/88134/article/monoclonal-antibodies-treat-graft-versus-host-disease
https://ar.iiarjournals.org/content/37/11/5935
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu