Otoimmün Hastalıkların Tedavisinde Monoklonal (mAb) Antikorları

Otoimmün hastalıklarda veya organ transplantasyonundan sonra bağışıklık sistemi aktivasyonu, mAb’ler (Monoklonal antikorlar) tarafından potansiyel olarak baskılanabilir. mAb’lerin başarılı terapötik uygulamaları, sedef hastalığı, romatoid artrit (RA), jüvenil artrit, Crohn hastalığı ve multipl skleroz gibi çeşitli inflamatuar durumlarda gösterilmiştir.

Anti-TNF Monoklonal Antikorları

İnflamatuar yanıtlardaki kritik rolü nedeniyle, TNF, RA, Crohn hastalığı ve spondiloartritler gibi çeşitli bozuklukların patogenezinde yer alan önemli bir sitokin olarak kabul edilir. Bu nedenle anti-TNF ajanları, bu hastalıkların tedavisinde kullanılan etkili bir yaklaşım haline gelmiştir. Infliximab (Remicade), TNF-a’nın çözünür ve transmembran formları ile etkileşime giren ve proinflamatuar kaskad sinyalini inhibe eden bir insan kimerik IgG1 anti-TNF antikorudur. İnfliksimabın TNF eksprese eden hücrelere bağlanması, antikor ve CDC yoluyla hücre yıkımına yol açmaktadır.
TNF-a’yı inhibe etmek, IL-1, IL-6 ve IL-8 gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimini önleyebilir. İnfliksimab, kalıcı RA hastalarını tedavi etmek için 1993 yılında kullanılmaya başlanmıştır. RA’ya ek olarak, infliximab, crohn hastalığı, sedef hastalığı, psoriatik artrit, ankilozan spondilit ve ülseratif koliti tedavi etmek için onaylanmıştır. Ayrıca infliximab, Crohn hastalığında T lenfosit apoptozisini de indükleyebilir. İnfliksimab ile tedavi edildikten sonra RA’lı hastalarda eklem şişmesi, ağrı, C-reaktif protein (CRP) gibi inflamatuar mediatörlerin seviyesinin azaltılması gibi klinik parametrelerde dikkate değer iyileşme görülmüştür.
İnfliksimaba ek olarak, otoimmün bozuklukların tedavisi için birkaç başka anti-TNF mAb’si de onaylanmıştır. Bu monoklonal antikorlar adalimumab, golimumab ve sertolizumab’ı içerir. Adalimumab (Humira®), TNF-a’yı nötralize eden tamamen insan IgG1 mAb’dir ve TNF eksprese eden hücrelerde apoptozu indükleyebilir. Adalimumab, RA, ankilozan spondilit, psoriatik artrit, jüvenil idiyopatik artrit, Crohn hastalıkları, ülseratif kolit ve sedef hastalığında kullanım için onaylanmıştır. Tamamen insan mAb’si olan Golimumab (Simponi®), RA, ankilozan spondilit, psoriatik artrit, ülseratif kolit ve jüvenil idiyopatik artrit için onaylanmıştır. Sertolizumab (Cimzia®), Crohn hastalığı, RA, psoriatik artrit ve ankilozan spondilit tedavisi için onaylanmış bir PEGillenmiş Fab fragmanıdır.

Anti-IL-1 ve Anti-IL-1R Monoklonal Antikorları

IL-1 ailesinin ve reseptörlerinin rolü, otoimmün bozukluklarda inflamasyonu indükleme ve düzenlemede iyi bilinmektedir. Canakinumab gibi anti-IL-1 mAb’leri kullandıktan veya anakinra gibi IL-1 reseptörünü hedefledikten sonra otoimmün hastalıkları olan hastalarda umut verici sonuçlar gösterilmiştir. Canakinumab (ACZ885, Ilaris®), otoimmün hastalığı olan hastalarda inflamasyonun inhibisyonu ile sonuçlanan IL’yi nötralize eden bir anti-IL- IgG1 mAb’dir. Canakinumab ilk olarak 2009 yılında kriyopirin ile ilişkili periyodik sendromun (CAPS) tedavisi için onaylanmıştır. Daha sonra bu mAb, TNF reseptörü ile ilişkili periyodik sendrom (TRAPS), mevalonat kinaz eksikliği (MKD), ailesel Akdeniz ateşi (FMF) ve hiperimmünoglobulin D sendromu (HIDS) dahil olmak üzere diğer enflamatuar bozukluklar için onaylanmıştır.
Anakinra, IL’nın yanı sıra IL’nin IL-1R1’e etkileşimini önleyen ve inflamatuar yanıtı ve doku hasarını azaltan IL-1RI için bir antagonisttir. Anakinra şu anda RA ve kriyopirin ile ilişkili periyodik sendromların tedavisi için onaylanmıştır. Gevokizumab (anti-IL IgG2 mAb), LY2189102 (anti-IL IgG1 mAb), MABp1 (anti-IL-1; IgG1 mAb) ve MEDI- gibi diğer anti-IL1 mAb’leri de klinik kullanım için araştırılmaktadır.

Anti-IL-6 ve Anti-IL-6R Monoklonal Antikorları

IL-6, RA gibi çeşitli otoimmün hastalıklarda immün yanıtların başlatılmasında veya ilerlemesinde rol oynayan inflamatuar bir sitokindir. Tocilizumab veya atlizumab (Actemra® veya RoActemra®), insanlaştırılmış bir anti-IL-6 reseptörü mAb’dir ve hem çözünür hem de membrana bağlı IL-6 reseptörüne bağlanır. Etkinliği şu anda RA, çocuklarda sistemik jüvenil idiyopatik artrit, Castleman hastalığı, sistemik lupus eritematozus (SLE), jüvenil dermatomiyozit (DM), vaskülit ve jüvenil skleroderma tedavisinde araştırılmaktadır. Sarilumab (Kevzara®), RA tedavisi için geliştirilmiş IL-6 reseptörüne karşı bir başka insan IgG1 mAb’sidir. Sirukimab, olokizuman ve clazakumab, enflamatuar bozuklukların tedavisi için şu anda geliştirilmekte olan IL-6 inhibitörleridir.

Anti-CD20 Monoklonal Antikorları

CD20 antijeni, hücre içi bir sinyal yolu başlatarak B hücresi proliferasyonu ve aktivasyonunda yer alan B lenfositlerinde eksprese edilen bir fosfoproteindir. CD20’nin mAb’ler tarafından hedeflenmesi, B hücresi apoptozunu indükler ve antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite ve komplemana bağlı sitotoksisite yoluyla B hücresi fonksiyonunu inhibe edebilir. CD20 antijenine karşı kimerik bir mAb olan Rituximab (Rituxan®), ilk olarak lenfomaların tedavisi için onaylanmıştır. Rituximab, hastalarda semptomları iyileştirebilen metotreksat ile kombinasyon halinde RA tedavisi için onaylanmıştır.
Ayrıca, sistemik lupus eritematozus, dermatomiyozit, şiddetli otoimmün hemolitik anemi dahil olmak üzere Refrakter immün trombositopenik purpura, Wegener granülomatozu gibi diğer otoimmün hastalıkların tedavisinde umut verici sonuçlar gösterilmiştir. Ocrelizumab (Ocrevus®), B lenfositleri üzerindeki CD20 moleküllerini hedefleyen bir başka insanlaştırılmış anti-CD20 antikorudur. Primer ilerleyici multipl skleroz formunun tedavisi için onaylanmıştır. Tamamen insan anti-CD20 antikoru olan ofatumumab’ın otoimmün hastalıkları olan hastaların tedavisinde etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Sırasıyla multipl skleroz ve romatoid artritli hastalarda ofatumumabın etkinliğini değerlendirmek için Faz II ve III çalışmaları devam etmektedir.
Tekrarlayan multipl skleroz (RMS) formları olan hastalarda yeni bir gliko-mühendislikli kimerik anti-CD20 mAb’yi değerlendirmek için bir faz III denemesi devam etmektedir. Gliko-mühendislik, FcyRIIIa reseptörleri için artan afiniteye ve ADCC’nin artmasına neden olmuştur.

Otoimmün Hastalıkların Tedavisi İçin Diğer Monoklonal Antikorlar

Otoimmün hastalıklarda inflamatuar yanıtı azaltmak için geliştirilmiş sitokinleri veya reseptörlerini hedef alan birkaç mAb vardır. Th17 hücrelerinin majör sitokini olan IL-17, bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara karşı immün yanıtta ve ayrıca otoimmün hastalıkların patogenezinde, özellikle de sedef hastalığında önemli rol oynamaktadır. Bir IgG1 insan mAb’si olan Secukinumab (Cosentyx®), IL-17A’ya bağlanır ve sedef hastalığı ve ankilozan spondilit tedavisi için onaylanmıştır.
IL-17A’ya karşı Ixekizumab (Taltz®) adlı başka bir mAb de IL-17’yi nötralize eder ve orta ila şiddetli plak sedef hastalığının tedavisi için geliştirilmiştir. Brodalumab (Siliq® veya Kyntheum®), plak sedef hastalığı için de onaylanmış bir insan mAb’sidir. IL-17 reseptörüne bağlanır ve ilgili sinyal yolunu inhibe eder. Brodalumab ayrıca IL-17 ile etkileşime girer ve IL-17 reseptörüne bağlanmasını önlemektedir.
IL17’ye ek olarak, IL-23’ü hedefleyen bir monoklonal antikor, plak sedef hastalığı için potansiyel bir tedavi olacaktır. IL-23 ayrıca Th-17 farklılaşması ve aktivasyonunda önemli bir rol oynayan önemli bir proinflamatuar sitokindir. Guselkumab (Tremfya®), Risankizumab (SKYRIZI®) ve Tildrakizumab (Ilumya®), plak sedef hastalığı olan hastaların tedavisi için onaylanmış IL-23 p19’u hedefleyen IgG1 mAb’lerdir.
Lökosit aktivasyonunda, dolaşımında ve inflamatuar bölgelere lokalizasyonda önemli bir rol oynayan adezyon moleküllerinin hedeflenmesi de otoimmün hastalıkların tedavisinde etkili bir terapötik yaklaşım olarak kabul edilir. Hücre yapışma molekülü a4-integrin’e karşı insanlaştırılmış bir mAb olan Natalizumab (Tysabri®), MS tedavisi için onaylanan ilk mAb’ydi. Natalizumab, a4-integrinin endotelyal hücrelerde eksprese edilen VCAM-1 ile etkileşimini önleyerek merkezi sinir sistemine lökosit göçünün inhibisyonu ile sonuçlanır. Natalizumab ayrıca Crohn hastalığının tedavisinde de kullanılır.
Alemtuzumab (Lemtrada®), lenfosit, monositler ve dendritik hücreler üzerinde eksprese edilen CD52’ye (veya COMPATH1) karşı hümanize bir mAb’dir. ADCC’yi indükleyerek CD52 eksprese eden hücreleri yok edebilir. Alemtuzumab, multipl skleroz ve kronik lenfositik lösemi hastalarının tedavisi ve organ transplantasyonunda immünomodülasyon için onaylandı. a4b7 integrine karşı insanlaştırılmış bir mAb olan Vedolizumab (Entyvio®), ayrıca Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan hastaların tedavisi için geliştirilmiştir.

Kaynakça:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12120821/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7093874/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044579X18301871

Yazar: Özlem Güvenç Aðğoğlu