Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Karaciğerin Tolerojenik Ortamı

0 59

Karaciğer, detoksifikasyon ve besin depolamasında temel bir role sahip olan metabolik bir organdır, aynı zamanda protein sentezi, sindirim ve büyüme için gerekli biyokimyasalların üretilmesini sağlar. Şüphesiz karaciğer de bağışıklık sisteminin önemli bir unsurudur. Akut faz proteinleri, sitokinler, tamamlayıcı bileşenler vb gibi doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklığın geniş bir yelpazesi içinde sentezlenir. Aslında, karaciğeri dolduran hücreler sadece metabolik işlevi olanları kapsamaz. Parankim hücrelerinde çok çeşitli bağışıklık hücreleri bulunur.
Karaciğer sinüzoidal endotel hücreleri (LSEC’ler), kupffer hücreleri, dendritik hücreleri, hepatik yıldız hücreleri (HSC’ler), doğal öldürücü (NK) hücreleri, NKT hücreleri ve T hücreleri karaciğer interstisyumunda bulunur. Ek olarak, hepatik hücreler, doğuştan gelen bağışıklık için içkin olan yüzey reseptörlerini eksprese eder. Hepsi birlikte, bir yandan sürekli olarak geçen geniş bir bağırsaktan türetilmiş antijen yelpazesini tolere eden, diğer yandan bakteri ve virüs gibi patojenlere karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturma kapasitesini koruyan belirli bir ortamın oluşturulmasına katılırlar.
Bu topluluğun beslenme antijenlerine karşı bağışıklık toleranslı bir ortamı nasıl koruduğu, patojenlere efektör yanıt sağladığı ve karaciğer transplantasyonunu nasıl garanti ettiği soruları özellikle ilgi çekicidir. Dahası, LT’de greft reddi, diğer SOT ile karşılaştırıldığında nispeten nadirdir. Belirli anatomi, hücre çeşitliliği, HLA moleküllerinin spesifik ekspresyonu ve sürekli antijenik stimülasyonun kombinasyonu, karaciğeri benzersiz bir immünolojik yapı haline getirir. Vena portae tarafından verilen kan, aslında sağlıklı karaciğer tarafından tolere edilen beslenme ve diğer antijenler açısından zengindir. Gerçekte, pro- ve anti-inflamatuar sitokinlerin bazal seviyeleri sabittir, ancak patolojik koşullar altında etiyolojiye bağlı olarak değişir.
Karaciğer öncelikle metabolik bir organdır ve bu işlev immünolojik reaktivitesini önemli ölçüde etkiler. Ayrıca karbonhidratların ve lipitlerin metabolizmasının özel bir etkisi vardır. Hepatositler tarafından absorbe edilerek glikojen ve lipoproteinler olarak toplanırlar. Ayrıca, kolesterol, trigliseridler ve diğer ara metabolitler, TLR sinyalizasyonunu ve inflammasom aktivasyonunu tetikleyebilir. Nihai sonuç, artan proinflamatuar sitokin salgılanması ve ardından farklı patolojik fenomenin, örneğin karaciğer fibrozunun başlamasıdır. Başka bir örnek, hepatit B ve C enfeksiyonu sırasında hepatositlerdeki metabolik varyasyonların viral replikasyonu artırabileceğini göstermektedir. Karaciğerin Tolerojenik Ortamı
Hepatositlerle birlikte dendritik hücreler ve makrofajlar da hepatik sitokin regülasyonuna katılır. Oksidatif fosforilasyon, proinflamatuvar mediyatör sentezininuyarılmasına yol açan anaerobik glikolize (etkisi Warburg) geçebilir. Süksinat dehidrojenaz ayrıca sitokin dengesini etkileyebilir ve yüksek seviyeleri, hipoksi ile indüklenen faktör-1’i (HIF-1) ve IL-1β üretimini aktive edebilir. Böylece hücresel metabolizma ve inflamatuar yanıt arasındaki doğrudan iletişim için kanıt sağlar. IL-1β, sağlıklı koşullarda uyku, beslenme ve sıcaklığı düzenleyerek homeostazın kontrolünde önemli bir rol oynar. Patolojik durumlarda IL-1β, pro-IL-1β’nın Kaspaz-1 tarafından inflammasom yoluyla işlenmesi yoluyla inflamatuar yanıtın kritik bir aracısıdır. Pro-IL-1p’nin biyolojik olarak aktif IL-1b’ye bölünmesinde başka mekanizmalar da yer alabilir. Bunların arasında serin proteaz-nötrofil elastaz, proteinaz 3, nötrofillerde katepsin G, piroptoz ve nekroptozu takiben kendiliğinden IL-1β salınımı vardır. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, NAYKH gibi diğer nispeten sık tıbbi durumlarda IL-1β seviyelerinin arttığı bulunmuştur.

Karaciğer Hücrelerinin Tolerojenik Özellikleri

Karaciğer hücreleri, farklı karaciğer sakinlerinin kendi tolerojenik yaklaşımlarına sahip olduğu heterojen bir popülasyonu temsil eder. Bununla birlikte karaciğer hücrelerinin tolerojenik özellikleri aşağıdaki gibidir:
Hepatositler
Parankimal hepatositler, karaciğerdeki en büyük popülasyondur. Metabolizma, toksin nötralizasyonu ve glikojen sentezinde yer alırlarlar. Buna rağmen, patern tanıma reseptörleri (PRR’ler), adhezyon ve majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) molekülleri gibi immün sistemle ilişkili molekülleri eksprese ederek immün hücreler olarak da işlev görürler. Sonuncusu, hepatositlerin CD8 + T hücreleri için antijen sunan hücreler olarak hareket etmelerine ve bunların aktivasyonlarını ve proliferasyonlarını tetiklemelerine izin verir. Bununla birlikte, belirli hepatik ortam CD8 + hücreleri için gerekli hayatta kalma faktörlerini sağlamaz ve bunlar hızla aktivasyonla indüklenen apoptozise uğrar. İlginç bir şekilde, inflamatuvar yanıta MHC sınıf II moleküllerinin ekspresyonu ve ardından CD4 + T hücrelerine antijen sunumu eşlik edebilir. Bunlar, yardımcı hücrelerin farklılaşma durumuna bağlı olarak, bağlanmamış CD4 T hücrelerinin Th2 farklılaşmasına veya önceden farklılaştırılmış Th1’in interferon-γ salgılama yeteneğinin iptal edilmesine maruz kalabilir. Ayrıca- CD4 + T efektör hücrelerinin indüklenmiş düzenleyici T hücrelerine geçişi sağlar. Ergo, karaciğer parankimal hücreleri, hem CD4 + hem de CD8 + T hücrelerine yönelik önemli tolerojenik potansiyele sahiptir. Fakat hepsinin birlikte başlatılıp başlatılmayacağının açıklığa kavuşturulması gerekir.
Karaciğer sinüzoidal endotel hücreleri
Karaciğer sinüzoidal endotel hücreler(LSEC’ler) retiküloendotelyal sistemin önemli bir parçasıdır. Oldukça özelleşmişlerdir ve hepatik sinüzoidlerin astarını oluştururlar. Karakteristik morfolojileri (bol fenestra) ve kan akışına kalıcı olarak maruz kalmaları, kan antijenlerini filtrelemelerine izin verir. İmmünolojik bir bakış açısından LSEC’ler, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık arasında köprü olarak düşünülebilecek, karaciğerde yerleşik antijen sunan hücrelerdir. T hücrelerini etkileyen, stimülasyon altında proinflamatuar sitokinlerin üretimini, kostimülatör moleküllerin yukarı regülasyonunu ve sitokin salınımını başlatan TLR’lerin ve RIG’lerin ekspresyonu ile kanıtlanmıştır. LSEC’ler paralel olarak MHC sınıf I’in LSEC yüzeyindeki ekspresyonunun gösterdiği gibi profesyonel APC’ler olmamakla birlikte T hücrelerine antijen sunabilir. MHC sınıf II ekspresyonu hakkındaki soru, spesifik koşullar altında, LSEC’ler immün toleransı indükleyen CD4 + T hücrelerine antijenler sunabilmesine rağmen, hala açıklığa kavuşmamıştır. LSEC, tolerans indüksiyonuna aktif olarak katılır, örneğin, naif CD8 + T hücrelerinde, aynı kökenli etkileşim, ortak-inhibitör B7-H1’in ekspresyonunu tetikler. Ancak yalnızca LSEC üzerinde ko-stimülatör CD80 / 86 moleküllerini tetiklemez ve LSEC ile CD8 + T hücre toleransının indüksiyonudur.
Kupffer hücreleri

Kupffer hücreleri (KC’ler), karaciğere yerleşmiş makrofajların belirli bir alt kümesidir. Parankimal olmayan karaciğer hücrelerinin % 35’i ve tüm doku makrofajlarının % 90’ı yaklaşık temsil ederler. Sinüzoidlerde bulunurlar, böylece sistematik olarak bağırsaktan türetilmiş antijenlere, dolaşımdaki bağışıklık hücrelerine ve patojenlere maruz kalırlar. KC’lerin temel işlevi patojen öldürmektir ve bununla birlikte, KC’ler çöpçü reseptörleri, TLR’ler, kompleman reseptörleri ve antikor reseptörleri ile donanmıştır. Sitokinler ve kemokin salgılar ve geniş bir yelpazede reseptör molekülleri eksprese eder. Dolayısıyla, KC’ler sadece antimikrobiyal öldürmeye katılmakla kalmaz, aynı zamanda bağışıklık ağında aktif bir rol oynar. Birincil işlevi antijen sunumudur ve diğer eş uyarıcı moleküller ile birlikte T hücrelerini aktive eden MHC sınıf I ve sınıf II molekülleri ifade ederler.
Sağlıklı koşullarda, KC’ler bağışıklık toleransını, MHC sınıf II, B7–1, B7–2, CD40, PD-1 / PD-1 L’nin daha düşük ekspresyonu ve olası IL-10, nitrik oksit, TGF- katılımı vb gibi çeşitli şekillerde teşvik eder. Diğer mekanizmalar, karaciğer transplantasyonunda alloreaktif antikorları absorbe etme ve temizleme yeteneğini içerir. Tersine, uyarıldığında, T hücrelerinin ve NK hücrelerinin güçlü aktivatörleri haline gelir. Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde modellerinde, greft kupffer hücrelerinin tükenmesi, greft kabulü için faydalı olmuştur. KC’lerin çift kılıç performansının özellikle insanlarda ayrıntılı olarak araştırılması gerekir. Her durumda, mevcut bilgiler, KC’lerin karaciğer bağışıklık sistemnin reaktivitesi üzerindeki etkisini açıkça göstermektedir.
Yıldız şeklinde hücrelerKaraciğerin Tolerojenik Ortamı
Hepatik yıldız hücreleri (HSC’ler), bağışıklık fonksiyonu olan başka bir alt kümedir. Bu nispeten küçük popülasyon (karaciğer parankimal hücrelerinin % 5-10’u) disse alanında bulunur, esas olarak retinoid damlacıklarının ve A vitamininin depolanması ve sinüzoidlerdeki kan akışının düzenlenmesiyle ilgilidir. Sağlam karaciğerde hareketsiz hücrelerdir ve aktive edildikten sonra miyofibroblasta farklılaşırlar ve hepatik fibroz patogenezine katılırlar. İşlevlerinin ikinci yönü bağışıklık bastırmadır. Hayvanlarda ve insanlarda yapılan çalışmalar, bunların PD-L1, B7-H7 ve Fas / Fas-L yolaklarının ekspresyonu nedeniyle tolerojenik kapasiteye sahip etkili antijen sunan hücreler olduklarını göstermektedir. Aktive edildiklerinde, retinoik asit üretimi ile miyeloid türevi baskılayıcı hücreleri ve Foxp3 + düzenleyici T hücrelerini indükler. Ek olarak, TGF-b, IL-6 vb. böylelikle karaciğerdeki immün aracılı ağa aktif olarak katılırlar.
Karaciğer dendritik hücreler
Dendritik hücreler (DC’ler) profesyonel antijen sunan hücrelerdir. Antijen işlemenin ardından, T hücrelerini aktive ederler ve adaptif immün reaksiyonun kilidini açarlar. Karaciğer yerleşik DCler, kan DH’leri ile karşılaştırıldığında farklı popülasyondur. CD1c ve CD14 eksprese eden DC’ler kandaki DC’lerin % 95’ini temsil ederken, karaciğerde bunlar % 70’tir ve CD141 eksprese edenler % 30’a kadar artar. Bu hücrelerin bağışıklık toleransının gelişimine nasıl katkıda bulunduğu hala ayrıntılı olarak belirsizdir. DC’lerin CD80 ve CD86 ekspresyonunu artırarak greft reddini artırabileceğine dair bazı kanıtlar olsa da, verici DC’lerin tükenmesini greft reddi takip eder.
Bamboat ve ekibi karaciğer DC’lerinin daha baskılayıcı CD4 ürettiğini gösterin+ CD25 + FoxP3 + T düzenleyici hücreler ve IL-10’a bağımlı bir mekanizma yoluyla IL-4 üreten Th2 hücreleri olduğunu bildirmişlerdir. LDC’lerin bir başka özel özelliği, düşük endositoz kapasitesi ve T hücrelerini uyarma kapasitesinin zayıf olmasıdır. Tersine, yüksek seviyelerde immünosüpresif IL-10 üretirler. Dalak eşleşmeleri ile yapılan karşılaştırma önemli farklılıkları ortaya koymaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Tip I interferonların daha düşük salgılanması,
• Lipid bazlı ikiye bölünmesi
• Lipid içeriğine bağlı antijen sunumu,
• Plazmasitoid DC (B220 + ) karaciğer DC’nin % 19’unu, ancak dalağın sadece% 5’ini oluşturması,
NK, ILC ve NKT hücreleri
Doğal öldürücü hücreler, hepatik lenfositlerin % 30-50’sini temsil eder. Geleneksel NK hücrelerinden farklıdırlar ve doğuştan gelen lenfoid hücrelere (ILC’ler) daha yakındırlar. Farede NK1.1 (CD161), CD69, CD49a NKp46, TRAIL ifadesi nedeniyle ILCs1’e daha yakındırlar. Hem farede hem de insanlarda bu hücreler, CD49a ve CD69 eksprese ederler, IFN-g ve TNFa salgılarlar, ancak zayıf baskılama kapasitesine sahiptirler. Üçüncü alt küme NKT hücreleri, karaciğerde iyi bir şekilde sunulur. Farklı alt kümeler farelerde ve insanlarda farklı şekilde sunulur, ancak benzer işleve sahiptir. Bunlar arasında, immün homeostazı destekler, otoimmün reaksiyonları kontrol eder, mikrobiyal ve viral enfeksiyonlara ve kansere karşı immün yanıtları kontrol eder. Değişmez NKT ve mukozal ilişkili değişmez T hücreleri (MAIT) özellikle ilgi çekicidir.
Bunlar CD3 + CD4 – CD161 + Va7.2 + hücreleridir, inflamatuar sinyale güçlü IFN-g ve granzim B yanıtına sahiptir, ancak doğrudan TCR yoluyla uyarıldığında sınırlı yanıt verir. Bu nedenle, uygun hepatik hücrelerin ikili işlevi vardır. Bir yandan karaciğerdeki metabolik süreçlere katılırlar ve diğer yandan bağışıklık aracılı reaksiyonlara kendi başlarına ve biyokimyasal reaksiyonlar ile bağışıklık yolları arasında bir köprü işlevi görerek katılırlar. Karaciğer hücreleri, yerel bağışıklık hücreleri ile etkileşime girer ve bu nedenle, sürekli bir bağışıklık toleranslı ortamın oluşturulmasına aktif olarak katılır. Mevcut verileri analiz eden Zheng ve Tian (2019), efektör hücrelerin ölümünü ve düzenleyici hücrelerin eğitimini karaciğer toleransının gelişmesine yol açan temel süreçler olarak vurgulamaktadırlar. Ek olarak, hiporeponsivite durumundan sorumlu geniş klonal delesyon, klonal anerji, klonal sapma, T hücresi disfonksiyonu / bitkinliği ve eğitim vb gibi bir temel immün mekanizma spektrumunu tanımlarlar.

Kaynakça:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3006675/
anaesthesiajournal.co.uk/ S1472-0299(20)30147-8/abstract
link.springer.com/pdf/10.1007%2F3-540-28977-1_35.pdf
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/ pdfdirect/10.1002/hep.1840200543

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku