Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Konjenital Anomalilerde Teratojenik Ajanların Rolleri

0 28

Doğumda ortaya çıkan genetik olmayan (edinsel) anomalilerin en önemli iki nedeni, teratojenik ajanlara in utero maruziyet veya enfeksiyonlardır. Bu tür ajanlara karşı fetal yanıt ve duyarlılık değişkendir ve etkileri intrauterin maruziyetin tipine, zamanlamasına ve süresine bağlıdır. Bu tür maruziyetlerin nihai sonuçları organ sistemi malformasyonları olabilir; bunlar organ büyümesi, işlevi ve gelişimindeki sapmalar ve hatta ölüm ile sonuçlanabilir.
Hızlı hücresel farklılaşma ve göç ile karakterize edilen organogenezin gelişim aşaması, aktif olarak bölünen hücreler zararlı ajanların olumsuz etkilerine karşı oldukça hassas olduğundan en savunmasız dönemdir. Teratojenlerin postkonsepsiyonel ilk iki haftanın preimplantasyon embriyonik fazı sırasındaki etkileri, kusurlu bir embriyonun uterin implantasyonu başarısız olabilir. Ayrıca gebelik saptanamayan düşükle sonuçlanacağından ve böylece konjenital malformasyon olasılığını geçersiz kıldığından, tamamen veya hiç olarak ortaya çıkabilir.
Konjenital anomaliler, rehabilitasyonu zor olan sağlık sorunlarıdır. Yüksek tedavi maliyetleri yaratırlarken, aileye ve topluma büyük mali ve manevi yükler getirebilirler. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından 2010 yılında 193 ülkede yapılan konjenital anomaliler araştırmasına göre, 3,1 milyon yenidoğan ölümünün 270.000’i doğuştan anomalilerden kaynaklandığı bildirilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde, doğum kusurlarıyla doğan çocukların %3-5’inin %2-3’lük vakası, intrauterin (IU) yaşam sırasında çevresel veya iyatrojenik teratojen maruziyetine bağlanmaktadır, ancak teratojen kaynaklı anomalilerin çoğu önlenebilir.

Teratojenik Ajanlar

Teratojenler, fetal yaşamın doku ve organ oluşum evresi olan 3-8 haftalık organogenez döneminde karşılaşıldığında önemli konjenital anomalilere neden olabilir. İlk 2 haftanın fetal döneminde maruziyet ile küçük morfolojik ve fonksiyonel bozukluklar ortaya çıkabilir. Teratojenlerin etkilerini vermeleri için birden fazla faktör devreye girer ve bunlar, konseptusun genetik özellikleri, maruz kalma dozu ve süresi ve suçlu ajanın etki mekanizmasıdır. Teratojenler, öncelikle hücreye özgü biyokimyasal metabolizmayı bozarak ve hücre ölümüne yol açan kan dolaşımını bozarak etki gösterirler. Temel besin maddelerini yok edebilir ve tüketebilir, enzim aktivitelerini bloke edebilir, mitozu bozabilir, nükleik asit fonksiyonlarına müdahale edebilir ve membran fonksiyonlarını, ozmolar dengeyi ve enerji üretimini bozabilirler.
Konjenital Anomalilerde Teratojenik Ajanların RolleriTeratojenlere yanıttaki genetik farklılıklar belgelenmiştir ve toksik maddelerin atılımında yer alan enzimlerin aktivitelerinde genetik polimorfizmlerin varlığına bağlı olabilir. Tapılan hayvan çalışmalarında, farklı türler arasında olduğu kadar aynı tür içinde teratojen kaynaklı hasara duyarlılıkta farklılıklar olduğu bulunmuştur. Fenitoine (PTN) maruz kalan embriyoların %5’inde fetal hidantoin sendromu saptanır ve bunların yaklaşık %30’u bazı konjenital anomaliler gösterirken yarısından fazlası teratojenik etki göstermez. Aspirin, kortikosteroidler ile bazı vitaminler, farelerde ve sıçanlarda teratojeniktir, ancak insanlarda değildir. Yarık damak ve yarık dudak, akraba çiftleşmesi olan farelerde daha yaygın olduğu görülmüştür.

İlaçlar

İlaçlar, gebe kalma ürününü doğrudan etkileyebilirken, malformasyona veya embriyo-fetal ölüme neden olabilir. Anneden besinlerin ve oksijenin transplasental transferini tehlikeye atarak fetal gelişimi bozabilirler. Fetal kan akışını azaltabilir ve erken doğumla sonuçlanan erken miyometriyal kasılmaları başlatabilirler. İlaçlar, gen kodlayan proteinlerin intrauterin gelişiminde rol oynayabilir, böylece embriyogenezi olumsuz etkileyen transkripsiyon düzenleme sinyallerini değiştirebilir. İlaçlar etkilerini hücre gelişiminin farklı aşamalarında, yani replikasyon, proliferasyon, gen ekspresyonu, sinyal transdüksiyonu, programlanmış hücre ölümü ve hücre göçünde gösterebilirler.

Fenitoin

Fenitoin (PTN) embriyo toksisitesinin kesin patogenezi belirsiz olsa da, bazı olası mekanizmalar öne sürülmüştür. Fenitoin, sodyum (Na) ve kalsiyum (Ca) kanallarını inhibe ederek membran stabilizatörü görevi görür, bunun sonucunda serbest radikaller salınır ve endotel hasarına, miyokardiyal depresyona, bradikardiye ve dolayısıyla fetal hipoksiye neden olur. Bununla birlikte, karaciğerde epoksitler, folat ve K vitamini metabolizması yoluyla sağlanan teratojenik serbest radikallerin salınmasıyla sonuçlanan sitokrom P450 aktivasyonunu indükler. Fenitoin, diğer antiepileptik ajanlar, yani valproik asit (VPA) ve vigabatrin gibi, fetusta kardiyomiyopatilere ve ventriküler septum defektlerine yol açabilen karnitin eksikliğini indükler.
Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) genindeki mutasyonları olan kadınlardan doğan bebekler, protein ürünleri fenitoin veya metabolitlerinin metabolizmasını tehlikeye attığından fetal hidantoin sendromu açısından yüksek risk altındadır. Fenitoinin ara metabolitleri olarak salınan serbest radikaller deoksiribonükleik asit (DNA), proteinler ve lipidlere bağlanarak nörogelişimi olumsuz etkiler. PTN ile ilgili anomalilerin sunumundaki geniş çeşitlilik, serbest radikallerin oluşumu, ilaç klirensi ve onarım mekanizmasındaki genetik farklılıklardan kaynaklanabilir. Fenitoine in utero maruz kalan bebeklerin yaklaşık %5-10’unda fetal hidantoin sendromu görülebilirken, bunların yaklaşık üçte birinde eksik klinik sendrom görülebilir. Fetal hidantoin sendromunun karakteristik özellikleri vardır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Mikrosefali,
• Kraniyofasiyal anomaliler,
• Hipertelorizm,
• Düzleşmiş burun kökü,
• Pitozis,
• Geniş ağız,
• Yarık damak veya yarık dudak,
• Kalp kusurları,
• Ürogenital malformasyonlar,
• Hipoplastik distal falanks ve tırnaklar,
Bu antiepileptik fetal serum folat düzeylerini azalttığı için nöral tüp defekti (NTD) riskinde de artış olur.

Valproik Asit

Doza ve süreye bağlı olarak, VPA’ya in utero maruziyet, yenidoğanlarda konjenital malformasyon insidansını 2-16 kat artırabilir. VPA’nın fetüs üzerindeki teratojenik etkileri tipik olarak, ilacın anne tarafından 1000 mg/gün üzerindeki dozlarda yutulmasından kaynaklanır. Ancak 500 mg/gün gibi daha düşük dozlarda da yan etkiler görülebilir. Yapılan bir çalışmada, 1 yıl boyunca <700 mg/gün dozlarında maternal ilaç yoluyla VPA’ya fetal maruziyet ile majör konjenital malformasyonların oranı %6 olmuştur. Ancak dozlar 700 ile 1500 mg arasında olduğunda %10’a ve 1500 mg’ın üzerinde olduğunda %24’e çıkmıştır.
PTN gibi, VPA’nın tam etki mekanizması bilinmemektedir ve bununla ilgili çeşitli teoriler ileri sürülmüştür. Crudup et al ve ekibi VPA’nın katabolizmanın inhibisyonu yoluyla beyindeki &#947;-aminobütirik asit (GABA) düzeylerini artırabildiğini bildirmiştir. VPA, voltaj kapılı sodyum kanallarını doğrudan inhibe edebilir veya bir histon deasetilaz inhibitörü (HDACi) olarak hareket ederek proteinlere bağlanabilir. HDACi hücre döngüsünü bozabilir, büyümeyi durdurabilir ve apoptozu indükleyebilir. Ayrıca VPA, kromatin parçalarını heterokromatine dönüştürerek kromatin değişikliklerini indükler ve mRNA’nın transkripsiyonunu azaltır. Valproik asidin folat reseptörlerine yüksek afinitesi, onların rekabetçi inhibisyonuna neden olurken, nöral tüp defektlerinin sıklığını 20 kata kadar artırır.
Konjenital Anomalilerde Teratojenik Ajanların RolleriValproik asit, kraniyofasiyes (epikant kıvrımı, küçük geniş burun, antevert burun deliği, uzun philtrum, ince üst-kalın alt dudak, retrovert kulaklar), ekstremiteler (polidaktili, araknodaktili, ilkel parmaklar) ve omurga (nöral tüp defektleri, spina bifida) dahil olmak üzere çoklu organ sistemi anomalilerine neden olabilir. Diğer önemli kusurlar arasında kardiyovasküler (ventriküler septal kusur (VSD), patent duktus arteriyozus (PDA), aort koarktasyonu), solunum (trakeomalazi) ve ürogenital sistemler (kasık fıtığı, hipospadias, kriptorşidizm, Müllerian kanalının eksik füzyonu) bulunur. Meningomiyelosel, özellikle lomber veya lumbosakral insidansının, ilk trimesterde utero fetal maruziyet ile %1-2 olduğu bildirilmiştir. Gelişimsel anomaliler ve otizm, literatürde tanımlanan VPA’nın diğer teratojenik etkileridir.

Talidomid

Hâlihazırda multipl miyelom ve cüzzam tedavisinde kullanılan Talidomid (TD), ilk olarak 1950’lerde daha önce herhangi bir ilaç aşaması çalışması yapılmadan Avrupa, Asya ve Amerika’da gebelikle ilişkili bulantı ve kusma için reçete edilmiştir. Teratojenik etkileri ilk olarak 1960’ların başında Avrupa’da fark edilmiş, hamilelik sırasında TD ile tedavi edilen annelerden doğan bebeklerde fokomeli vaka raporları yayınlandığında fark edilmiştir. Bu vahiy, farmakovijilans tarihinde bir dönüm noktası olmuştur. Kasım 1961’de Lenz, bir Pediatri Kongresi’nde TD’ye maruz kalan 52 bebekte uzuv anomalileri de dahil olmak üzere spesifik özellikleri bildirmiştir. Bunu 1962’de ilaç ve konjenital malformasyonlar arasındaki ilişkiyi belgeleyen bir yayın izlemiştir.
Daha sonra, Almanya, Belçika, İsveç ve Birleşik Krallık’ta benzer şekilde etkilenen bebeklerin 115 vaka raporu yayınlanmış ve ilaç piyasadan geri çekilmiştir. Talidomid bu dönemde yaklaşık 10.000-15.000 bebeği etkilemiş ve bunların yarısından fazlasında ölüme neden olmuştur. 20-36 arası postfertilizasyon günlerinde 50 mg TD alınırsa konjenital malformasyonların insidansı %50’dir. Daha önce verilirse, sıçanlarda gösterildiği gibi düşüklere neden olabilir. Son 50 yılda talidomid embriyopatisi için 30’dan fazla bilimsel teori ileri sürülmüştür. D’Amato et al. talidomidin, bir fibroblast büyüme faktörü proteini tarafından indüklenen kemirgen korneasının anjiyojenik vaskülarizasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir.
Konjenital Anomalilerde Teratojenik Ajanların RolleriTalidomidin teratojenik etkilerini embriyonik kan damarlarını olumsuz etkileyerek gösterdiğine ve bunun organogenez sırasında vaskülarizasyonun bozulmasına yol açarak anormal fetal büyümeye ve konjenital malformasyonlara yol açtığına inanılmaktadır. DNA mutagenezi, kondrojenez, sinir/nöral krest toksisitesi ve hücre yapışma moleküllerinin inhibisyonu, talidomid embriyopatisinin potansiyel mekanizmaları olarak önerilmiştir. Bununla birlikte, en yaygın olarak kabul edilen teori, ilacın fetüs üzerindeki antianjiyogenik etkisidir. Talidomidin neden olduğu konjenital anomaliler vardır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Fokomeli,
• Demans,
• Disozmi,
• Kemik hipoplazisi,
• Kardiyak malformasyonlar,
Kulak malformasyonları,
• Splenik agenezi,
• Safra kesesi agenezisi ve özofagus,
• Duodenal ve anal atrezi, ayrıca stenoz,

Kaynakça:
embryo.asu.edu/ teratogens
pediatrics.aappublications.org/content/Supplement_3/957.full.pdf?download=true

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku