İyi durumda olan ve tıbbi olarak ameliyat edilebilen evre I ila III malign olan hastalara ameliyat önerilebilir. Cerrahiye geçmeden önce dikkatli bir değerlendirme kesinlikle tavsiye edilir. Ayrıca cerrahinin hedefleri evreleme, palyatif ve daha nadir olarak iyileştirici niyettir.
Radikal Amaçlı Cerrahi
Gerçek bir radikal niyeti olduğu düşünülemez, çünkü amacı aslında mümkün olduğu kadar çok sayıda tümörü ortadan kaldıran makroskopik bir rezeksiyon elde etmektir, çünkü serbest rezeksiyon marjları elde etmek neredeyse imkânsızdır. Plevra, akciğer diyaframının blok rezeksiyonu ve sıklıkla perikardın bir kısmı dâhil olmak üzere plevrektomi / dekortikasyon veya ekstraplevral pnömonektomiyi içerebilir. Bazı çalışmalarda, üç modalite yaklaşımı olarak rapor edilen indüksiyon kemoterapisini takiben ikinci aşama ameliyatı değerlendirilmiş ve farklı kombine modalite rejimleri araştırılmıştır.
Avrupa Kanser Araştırma ve Tedavi Örgütü (EORTC), bir faz II denemesinde (EORTC 08031) trimodalite tedavisini analiz etmiştir. MM’li hastalar indüksiyon kemoterapisi ve ardından 21-56 gün içinde ameliyata alınmışlardır. Dâhil edilen 57 hastanın 42’si ameliyat olabilirdi ve sağkalım rakamları, 18,4 aylık genel sağkalım ve 13,9 aylık progresyonsuz sağkalım ile pozitiftir ve operatif mortalite % 6,4’tür. ABD’de benzer bir tasarıma sahip diğer faz II çalışması 77 hastayı içermiştir ve % 7’lik bir operatif mortalite ile 16,8 aylık bir genel sağkalıma ulaşmıştır.
Trimodal tedavi, umut verici sonuçları olan seçilmiş hastalarda uygulanabilir görünse de, Birleşik Krallık’ta negatif sonuçlarla (MARS1 çalışması) bir faz III denemesinde daha da değerlendirilmiştir. Bu çalışmada, mortalite % 18,8’e kadar yüksek olmuştur. İndüksiyon tedavisinden sonra sadece % 45 hasta ameliyata girmiş ve ameliyat geçiren hastalarda hayatta kalma oranı, hastaların sadece indüksiyon tedavisi aldığı kontrol koluna kıyasla daha düşük çıkmıştır.
Bununla birlikte, 26 kurumdan 34 çalışmayı içeren daha sonra yapılan sistematik bir inceleme, medyan sağkalım 9,4 ila 27,5 ay arasında değişirken ve cerrahi morbidite % 22 ila 82 arasında oldukça değişken sonuçlar bulunmuştur. Muhtemelen farklı cerrahi yaklaşımlar, cerrahın önceki deneyimleri açısından değişkenlik ve dâhil edilen hastaların heterojenliği ile açıklanabilir, ancak bazı hastalar bu tedaviden fayda görebilir. Yeterli deneyime sahip multidisipliner bir ekip, hastaların üç modalite tedavisi için uygunluğu hakkında önerilerde bulunmalıdır.
Evreleme ve Palyasyon İçin Cerrahi
Kontrol plevral efüzyon, talk pudrajı ve hatta yakalanan bir akciğerde dekortikasyon ameliyatla gerçekleştirilebilir. Yapılan bir çalışmada VATS (parsiyel) plörektomi ile standart talk pudrajı 196 hastada karşılaştırılmıştır. Sağkalım açısından hiçbir fayda olmamıştır, ancak plevral efüzyonun kontrolü ve yaşam kalitesi deneysel kol için 6. ve 12. aylarda anlamlı derecede daha iyiye gitmiştir.
Sitoredüktif Cerrahi (KRS)
Malign peritoneal mezotelyoma (MPM), cerrahi debulking sonrası % 40-50 rekürrens oranına sahip nadir bir hastalıktır. Peritoneal mezotelyomun histolojik tipinin belirlenmesi, istila edilmiş lenf düğümlerinin sayısı ve Ki-67 proliferasyon belirteci cerrahi tedavi için çok önemli parametrelerdir. Ancak bu çoğu durumda laparotomi ve sitoredüktif cerrahi (KRS) sonrası mümkündür. Deneyimli bir radyolog tarafından gerçekleştirilen preoperatif BT taraması, intestinal serosa veya porta hepatis gibi cerrahi tedavi için uygun olmayan anatomik bölgeleri belirlememize yardımcı olabilir.
MPM’de, ince ve kalın bağırsakların yüzeyinde, ayrıca mezenter, mezokolonda parietal ve viseral periton seviyesinde intraoperatif kapsamlı bir invazyon vardır. İstila şüphesi olduğunda lenf düğümleri çıkarılır, ancak tam bir KRS, ince ve kalın bağırsakların (özellikle kolonun veya sigmoid kolonun dalak açısı) rezeksiyonunu gerektirebilir. HİPEK’e ulaşmak için tam bir hemostaza ihtiyaç vardır ve aksi takdirde işlem sırasında intraperitoneal kanama oluşur. HİPEK öncesinde, olası kanser hücrelerinin mekanik olarak temizlenmesini amaçlayan damıtılmış su, seyreltilmiş hidrojen peroksit (% 0,25) veya povidon iyot ile kapsamlı bir intraoperatif periton temizlenir.
Son zamanlarda, hipertermik intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) ile peritoneal mezotelyoma tedavisinde sitoredüktif cerrahinin (KRS) kullanımı tartışılmıştır. KRS ve HİPEK ile tedavi edilen peritoneal mezotelyoma hastaları için medyan genel sağkalım 29 ila 95 ay arasında değişmektedir. Avrupa ve ABD’deki 29 merkezden peritoneal mezotelyomalı 405 hasta üzerinde yapılan araştırmada, KRS ve HİPEK ile peritoneal mezotelyoma tedavisinden sonra 53 aylık medyan sağkalım ve 5 yıllık genel sağkalım oranının % 47 olduğu bildirilmiştir. Tek başına kemoterapi (pemetreksed + sisplatin) ile tedavi edilen peritoneal mezotelyomalı hastaların genel sağkalımı düşüktür.
KRS, KRS ve HİPEK ile tedavi edilen ve tek başına kemoterapi ile tedavi edilen peritoneal mezotelyomalı 1514 hastayı içeren bir çalışmada, KRS için 52 ay, KRS ve HİPEK için 61 ay ve kemoterapiden sonra 17 ay sağkalım göstermiştir. MPM nüks oranındaki azalma, CRS ile HİPEK birleştirilerek elde edilmiştir. Nizri ve ekibi tarafından HİPEK ile kombine KRS uygulanan 19 MPM hastası üzerinde yapılan çalışma, 69 aylık bir medyan takip süresinden sonra tüm hastaların hayatta olduğu ve 19 hastadan sadece 4’ünde nüks olduğu bildirilmiştir.
MPM Tedavisinde HIPEC, EPIC, PIPAC ve NIPEC
MPM tedavisinde hipertermik intraperitoneal kemoterapi (HIPEC), erken postoperatif intraperitoneal kemoterapi (EPIC), basınçlı intraperitoneal aerosol kemoterapi (PIPAC) ve normotermik intraperitoneal kemoterapi (NIPEC) kullanılmıştır. Bu terapötik protokole göre MPM’li hastaları tedavi etmek için ek kemoterapi kullanılmıştır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Doksorubisin ve sisplatin ile HIPEC
• KRS’den sonraki ilk 5 günde intraperitoneal olarak eklenen paklitaksel ile erken postoperatif intraperitoneal kemoterapi (EPIC),
• HIPEC daha sonra EPIC ve daha sonra uzun süreli intraperitoneal paklitaksel veya intraperitoneal olarak pemetrekslenmiş, buna normotermik intraperitoneal kemoterapiye (NIPEC) ek olarak sisplatin intravenöz olarak eklenmiştir,
KRS ve HİPEK yokluğunda, MPM’li hastaların medyan sağkalımı yaklaşık 1 yıldır. Ek kemoterapi ile birlikte uygulanan cerrahi tedavi, MPM’li hastaların medyan sağkalımını 5 yıldan fazla arttırmıştır. HİPEK için standart öneriler, böbrek fonksiyonu iyiyse sisplatin, sisplatin artı doksorubisin veya sisplatin artı mitomisin’dir. Doksorubisin ve sisplatin ile 90 dakikalık HİPEK infüzyonuna devam ederek ve sistemik ifosfamid artı mesna disülfid ekleyerek iki yönlü kemoterapi kullanan araştırmacılar da vardır. MPM’li hastalarda sağkalım, KRS artı HİPEK kullanan hastalarda, KRS artı hipertermik perioperatif kemoterapi kullanan hastalara kıyasla artmıştır.
Yapılan son çalışmalar peritoneal mezotelyomalı hastalar için yeni bir terapötik modalite önermektedir ve bu basınçlı intraperitoneal aerosol kemoterapidir (PIPAC). Sistemik kemoterapi ile birlikte bu yeni terapötik modalite, KRS ve HİPEK uygulanamayan hastalar için bir seçenek olabilir. PIPAC (doksorubisin + sisplatin) ile tedavi edilen peritoneal mezotelyomalı 29 hastanın retrospektif bir çalışması, umut verici sonuçlar göstermiştir. İleri peritoneal mezotelyomalı birçok hasta, kemoterapinin (sistemik + intraperitoneal) tek tedavi seçeneği olduğu KRS ve HİPEK’ten fayda görmemektedir.
Moleküler Tedavi ve İmmünoterapi
MPM’li hastalarda moleküler terapi için bir umut, MPM’li hastaların % 3’ünde mevcut olacak ALK yeniden düzenlemelerinin belirlenmesidir. Bunun asbest liflerine maruz kalmamış 40 yaşından küçük hastalarda mevcut olduğu gösterilmiştir ve bu hastaların ALK inhibitörlerinden yararlanacağı umulmaktadır. Epidermal büyüme faktörü reseptörüne (EGFR) etki eden tirozin kinaz inhibitörleri olan gefitinib ve erlotinibin, MPM’de önemli bir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.
Buna karşılık, VEGF reseptörleri, trombosit kaynaklı büyüme faktörleri, fibroblastik büyüme faktörleri, Src ve Abl kinaz sinyali üzerine etki eden anjiyokinaz inhibitörleri (nintedanib), pemetreksed ve sisplatin ile birlikte uygulandığında MPM’li hastalarda progresyonsuz sağkalımı iyileştirmiştir. Sisplatin ve pemetreksed ile kombinasyon halinde bir anti-VEGF antikoru olan bevacizumab , MPM’li hastalarda genel sağkalımı önemli ölçüde artırmıştır. Anti-CTLA 4 ve anti-PD1 antikorları gibi bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri araştırılmaya devam etmektedir.
Kaynakça:
surgery.ucsf.edu/conditions–procedures/malignant-mesothelioma.aspx
sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086418309377
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu