Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Malign Mezotelyoma (MM) İlaç Tedavisi

0 31

Mezotelyomalar, plevral, perikardiyal, peritoneal ve testiküler vajinal tunik serozayı kaplayan hücrelerden kaynaklanır. Mezotelyal tümörler, lokalize malign mezotelyomadan mahallenin anatomik yapılarını istila eden ve uzak metastaz yapabilen agresif yaygın malignitelere kadar çeşitlilik gösterir. Tanı konulan tüm mezotelyal tümörlerin % 1’inden azını temsil eden nadir mezotelyal tümörler, paratestiküler mezotelyoma ve perikardiyal mezotelyomadır. Mezotelyomanın peritoneal lokalizasyonu, plevral lokalizasyondan sonra ikinci sıradadır. Peritoneal mezotelyoma (PM) erkeklerde milyonda 0,6-3 ve kadınlarda milyonda 0,2-2 insidansla nadir görülen bir hastalıktır. Tüm malign mezotelyomaların % 30’unu oluşturan yaygın malign peritoneal mezotelyoma (DMPM), semptomatik polimorfizm ve pozitif tanı koymada zorluk ile karakterizedir. Bu anlamda immünohistokimyasal inceleme, bu hastalığı peritoneal karsinomatozdan ayırt etmede çok önemli bir role sahiptir.

Mezotelyoma İçin Birinci Basamak Tedavi

Malign Mezotelyoma (MM) İlaç TedavisiCerrahiye uygun olmayan ECOG 0-2’li hastalar için tek tedavi olarak kemoterapi önerilmektedir. ECOG 3–4 hastaları için en iyi destekleyici bakım tavsiye edilir. Kemoterapi, ilerlemiş mezotelyomanın palyatif tedavisinde rol oynar, semptomlarda iyileşme ve sağkalımda fayda sağlar. Standart birinci basamak tedavi, pemetreksed veya raltitreksli platin çiftlere dayanır ve tek FDA onaylı rejim cisplatin / pemetrekseddir. Bu kombinasyon, sisplatin / pemetreksed ile sisplatin monoterapisini karşılaştıran bir faz III çalışmada araştırılmış ve sağkalımda 2,8 ayda bir fayda sağladığı bulunmuştur. Karboplatin, sağkalımda anlamlı farklılık ve daha iyi bir güvenlik profili olmaksızın, özellikle kırılgan hastalarda sisplatine alternatif olarak kullanılabilir.
Klinik araştırmalar, çeşitli ajanların eklenmesi ile bir iyileşme aramaya çalışmaktadır. Ve bununla birlikte, birkaç faz II çalışması, bevacizumab veya sunitinib gibi antioanjiyojeniklerin eklenmesiyle standart tedaviye göre iyileşme gösterememiştir. Bununla birlikte bir faz III çalışması, bevacizumab almaya uygun hastalarda bevacizumab ile veya bevacizumab olmadan sisplatin / pemetreksed’i karşılaştırılmıştır. Deney kolu, 2,7 aylık bir fayda ile sağkalım açısından daha iyi olmuştur. Bevacizumab kolunda daha fazla hipertansiyon, derece 3 proteinüri ve evre 3-4 tromboembolik olay vakalarıyla birlikte, deneysel kolda % 71’e karşı % 62’lik derece 3–4 yan etkiler daha yaygındır. NCCN kılavuzları daha sonra kontrendikasyonu olmayan hastalarda sisplatin / pemetreksed artı bevacizumab ve ardından idame bevacizumab’ı önerilmektedir.

Mezotelyoma İçin İkinci Basamak Tedavi

İkinci basamakta ve ortamın ötesinde tedavi seçenekleri eksikliği vardır, bu henüz standart bakım gerektirmeyen önemli bir tıbbi ihtiyaçtır. Tek ajan olarak pemetreksed, en iyi destekleyici bakımla karşılaştırıldığında sağkalımda bir iyileşme sağlayamamıştır. Ayrıca vinorelbin, birkaç küçük faz II çalışmasında yanıtlar açısından bir fayda göstermiştir. Hem immünoterapiler hem de hedefe yönelik tedaviler de değerlendirme aşamasındadır, ancak onaylanmamıştır.
Standart ikinci basamak veya ileri basamak tedavinin yokluğunda, hastaların klinik araştırmalara kaydedilmesi önerilir. Son veriler, kontrol noktası inhibitörlerinin daha önce diğer ajanlar tarafından elde edilenden biraz daha yüksek bir yanıt oranıyla bu ortamda bir rolü olabileceğini düşündürmektedir. Kontrol noktası inhibitörleri, tümör bağışıklığını geliştiren programlanmış ölüm-1 (PD-1) reseptörünü hedefler. Hem nivolumab hem de pembrolizumab, PD-1 reseptörlerini hedefler, ancak bu reseptörün test edilmesi gerekli değildir.

İmmünoterapi ve Hedefe Yönelik Tedaviler

T hücre fonksiyonunun negatif düzenleyicileri olarak işlev gören bağışıklık kontrol noktalarını bloke eden antikorlar, sitotoksik T lenfosit ile ilişkili antijen 4 (CTLA4), programlanmış ölüm 1 (PD-1) dahil olmak üzere bazı immünoterapiler MPM için test edilmiş veya klinik geliştirme aşamasındadır. Ve programlanmış ölüm ligandı 1 (PD-L1). Bununla birlikte, kullanımları için hala güçlü bir destek eksikliği vardır. İki randomize olmayan çalışmada, anti-CTLA4 antikor tremelimumab önceden tedavi edilmiş mezotelyoma hastalarında ön aktivite kanıtı gösterilmiştir. Daha sonra, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma, mezotelyomalı hastalarda tremelimumab’ı araştırılmıştır.
KEYNOTE-028 çalışmasında, önceden tedavi edilen PD-L1-pozitif MPM’li hastalar, 2 yıla kadar veya doğrulanmış ilerleme veya kabul edilemez toksisite oluncaya kadar 2 haftada bir 10 mg / kg pembrolizumab almıştır. 25 hastanın beşinde (% 20) kısmi yanıt (% 20’lik objektif yanıt oranı) ve 13 (% 52) hastada stabil hastalık vardır. Ek olarak, medyan yanıt süresi 12,0 ay olan % 95 GA: 3,7’ye ulaşılamamıştır. Daha önce tedavi edilmiş mezotelyomalı seçilmemiş hastalarda nivolumab’ı değerlendiren NivoMes çalışması, % 28’lik yanıt oranları bildirilmiştir. Daha önce tedavi edilmiş mezotelyomalı seçilmemiş hastalarda anti-PDL-1 antikoru avelumab’ın JAVELIN çalışması, 17,1 haftalık bir ortalama PFS ile % 9,4’lük bir yanıt oranı bildirilmiştir.
PD-L1 pozitif popülasyondaki alt grup analizi (kesme>% 5) % 14 yanıt oranı göstermiştir. Gen sıralamasıyla tanımlanan MPM neoantijenlerini kullanan yeni aşı yaklaşımları da erken hayvan çalışmaları temelinde klinik araştırmalar vardır. Özet olarak, MPM’de PD-1- ve PD-L1’i hedefleyen monoklonal antikorlarla ilgili ön veriler, tek ajanlarla immünoterapinin, muhtemelen karmaşık biyolojisi nedeniyle bir miktar fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Radyoterapi

Radyosensitif bölgelere zarar vermeden tüm plevral yüzeye RT uygulamak ve iyi bir güvenlik profili sağlamak çok zordur. Radyoterapi (RT), MM için tedavi olarak palyatif, adjuvan ve multimodalite tedavisinin bir parçası olarak farklı ortamlarda kullanılır. Ağrı kesici bronşiyal obstrüksiyon veya diğer hastalıkla ilgili semptomlar için palyatif tedavi olarak, kullanımını destekleyecek güçlü bir kanıt yoktur. Ancak 1 × 10 veya 3 × 8 Gy gibi kısa kurslarda uygulanan göğüs duvarı infiltrasyonu olgularında radyasyon dozunun amacına bağlı olması gerektiğini her zaman anlamak için önerilebilir.

Ameliyat Öncesi ve Sonrası Radyoterapi (RT)

Yalnızca geriye dönük çalışmalardan elde edilen sınırlı kanıt mevcuttur. Genel olarak sonuçlar, hastalığın karmaşık büyüme modelleri nedeniyle hastalık kontrol oranı açısından zayıftır. Ayrıca, geniş alan boyutu ve komşu hayati organlar nedeniyle güvenlik profili zayıftır. Yoğunluk modülasyonlu RT (IMRT) uygulamasının bu sorunların çoğunun üstesinden geldiği ve kalan tümör dokusunun uygun şekilde ışınlanmasına izin verdiği görülmektedir. İlk sonuçlar adjuvan IMRT özellikle umut verici görünse de RT’nin rolünü daha iyi belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Son çalışmalar RT tekniğinin hem lokal kontrol hem de toksisite açısından öneminin altını çizmiştir. Bu nedenle RT’nin özel merkezlerde uzman tavsiyesiyle verilmesi önerilir.

İmmünohistokimya ve Elektron Mikroskobu

Saptanabilir invazyon yokluğunda malign mezotelyoma teşhisi, invaziv hastalığın yokluğunda sorunludur. Floresan in situ hibridizasyon (FISH) testi kullanılarak tespit edilen p16 INK4a’nın (CDKN2A) homozigot silinmesi ve immünohistokimya ile BAP1 ekspresyonunun kaybı, desmoplastik mezotelyoma dâhil olmak üzere kötü huylu mezotelyal proliferasyonlardan ayırmada yardımcı olabilir. Epitelyal membran antijeni (EMA), p53, GLUT1 ve IMP3 gibi diğer immün boyalar, iyi huylu mezotelyal proliferasyonlardan ayırmak için önerilir. Malign epiteloid mezotelyomaların metastatik karsinomdan, özellikle psödo-mezotelyomatöz büyüme paternli adenokarsinomlardan ayırt edilmesi gerekir.
Malign Mezotelyoma (MM) İlaç Tedavisiİmmünohistokimyanın rolü, sarkomatoid mezotelyomları sarkomatoid karsinomlardan ve yumuşak doku sarkomlarından ayırır. Mezotelyomalar genellikle büyük miktarlarda hyaluronik asit üretirler, bu da alsiyan mavisi veya kolloidal demir lekeleriyle gösterilebilir. Tümör hücresinin sitoplazmasında müsikarmin pozitif veya periyodik asit-Schiff (PAS) pozitif materyalin bariz damlacıklarının varlığı, mezotelyoma teşhisini pek olası değildir. Ancak nadir müsin varlığı nedeniyle tamamen dışlamaz. Elektron mikroskobu mezotelyoma ve metastatik karsinom arasındaki ayırıcı tanıda önemli bir rol oynar. Bu, öncelikle, mezotelyomada adenokarsinomdakilerden daha uzun ve daha ince olan tümör hücrelerinin apikal yüzeyindeki mikrovillinin görünümüne dayanır. Bazı immün boyalar yaygın olarak bulunur ve mezotelyoma ayırıcı tanısında kullanılır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Genellikle mezotelyoma ve metastatik karsinom olan her iki tümörde bulunan epitelyal belirteçler, pankeratinler, EMA ve bazal membran bileşenleridir,
• Genellikle metastatik karsinomda ifade edilen ancak mezotelyomada ifade edilmeyen organa bağlı ve soy spesifik belirteçler, napsin A, PAX8, CDX2, p63 / p40 ve GATA3’tür,
• Genellikle metastatik karsinomda ifade edilen ancak mezotelyomada ifade edilmeyen belirteçler, MOC-31, Ber-EP4, karsinoembriyonik antijen, B72.3, BG8, CD15, MUC4 ve claudiu-4’tür,
• Genellikle mezotelyomada ifade edilen ancak karsinomda olmayan belirteçler, kalretinin, WT1, keratin 5/6, D2-40 / podoplanin ve trombomodulindir.

Moleküler Genetik Özellikler

TP 53 genindeki mutasyonlar nadir görülür. Mezotelyoma vakalarının % 60-80’inde, iyi huylu mezotelyal bozuklukları malign mezotelyal proliferasyonlardan ayırmak için kullanılan bir araştırma olan p16 INK4a’nın (CDKN2A) homozigot delesyonu bulunmuştur. CDKN2A delesyonu, bazı mezotelyoma vakalarında daha agresif bir seyir için potansiyel bir biyobelirteçtir. Malign mezotelyomadaki en yaygın tekrarlayan somatik mutasyonlar, tümör baskılayıcı olarak işlev gören üç geni hedefler ve bu genler aşağıdaki gibidir:
• Sikline bağlı kinaz inhibitörü 2A (CDKN2A),
• BCRA1 ile ilişkili protein 1 (BAP1),
• Nörofibromin 2 (merlin) (NF2),

Ayırıcı Radyolojik ve Histopatolojik Tanı

Peritoneal psödomiksoma, yumurtalık tümörleri ve kolorektal kanserden peritoneal metastazlar gibi diğer peritoneal malignitelerle ayırıcı tanı konur. Peritoneal psödomiksoma, periton boşluğunda jelatinimsi asit ile birlikte veya tek başına müsin tarafından salgılanan multifokal epitel birikintileriyle karakterize, ekstraperitoneal tutulum yokluğunda nadir görülen bir hastalıktır. İlk olarak Werth tarafından ve daha sonra 1942 yılında Rokitansky tarafından açıklanamayan etiyolojisi ile ölümcül bir durum olarak kabul edilmiştir. Kadınlarda baskındır, yumurtalık tümörü patolojisi peritoneal psödomiksoma etiyopatogenezinde önemli bir yüzde sorumlu olarak görülmektedir. Erkeklerde ise adenom (mukosel) apendiküler tümörler ve apendiküler adenokarsinom tanımlanan ana nedendir. Hemen hemen her birincil katı tümör, malignitenin merkez üssüdür.
Malign Mezotelyoma (MM) İlaç TedavisiPeritoneal psödomiksoma durumunda, baskın tümör hacmi peritondadır ve primer tümör ister apendiküler, ister yumurtalık veya diğer organlarda olsun önemsizdir. Pseudomyxoma peritonei, peritonda müsinöz, jelatinimsi tortuların, etkileyici boyutlara ulaşabilen tortuların varlığını içerdiğinden solunum yetmezliği ölüme neden olabilir. Görünüşe göre bu durumun temeli, MUC2’nin varlığı gibi özel bir kalıba sahip belirli bir mukoza hücresi tipidir. Tedavinin amacı tümörün ve jelatinimsi materyalin uzaklaştırılmasıdır. Peritoneal psödomiksoma, apendiküler mukoselin en ciddi komplikasyonudur ve tümörün periton boşluğuna spontan veya iyatrojenik implantasyonunun bir sonucu olarak gelişir. Apendiküler mukoselin evrimi sonucu ortaya çıkan peritoneal ve bazen plevral psödomiksoma nadirdir ve % 6-8,8’ini oluşturur.
Genellikle apendiküler mukosel ile ilişkili olan yumurtalık psödomüsinöz kistleri, yaşlı kadınlarda ve erkeklerde peritoneal psödomiksomun baskın nedeni olurken kökeni genellikle vermiküler apendikstir. Patoloji, bağırsak fonksiyonunun kaybı, fistül oluşumu ve nihayetinde ölüm yoluyla yavaş bir evrim geçirir. Ayrıca en yaygın komplikasyonlar tıkanma ve bağırsak kanamasıdır. Spontan kutanöz fistül oluşumu ile birlikte apendiküler kistadenokarsinomun ekstra abdominal erüpsiyonu son derece nadirdir ve dünya literatüründe sadece dört vaka bildirilmiştir. Apendiks müsinöz kistadenokarsinomu olan hastalarda spontan deri fistülü oluşumunun patojenetik mekanizması esrarengizdir, ancak bu komplikasyonun ortaya çıkmasının tümörün habis doğasına bağlı olduğunu varsayılmaktadır. Apendiküler mukoseli olan hastalar, vakaların yaklaşık % 25’inde asemptomatiktir. Ve büyük lezyonlarda bile en yaygın şikâyetler akut apandisite benzer şekilde sağ iliak fossada ağrı ve vakaların % 50’sinde ele gelen tümör oluşumudur.

Kaynakça:
err.ersjournals.com/content/27/147/170098
cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/mesothelioma

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku