Duyduğumuz acıların ve ağrıların, hoşumuza gitmese de, bir şeylerin yolunda gitmediğini haber vermek gibi önemli bir işlevleri vardır. Ancak kronik ağrılardan muzdarip olanlar için bu mesajların sürekliliği bunaltıcıdır ve geleneksel ağrı kesiciler de yararlı olamıyor. İtalyan bir ailenin garip durumu, kronik ağrı vakaları için bir umut olacak araştırmalara yol açtı. Bu ailenin bütün bireyleri hiç acı hissettirmeyen bir genetik mutasyona sahipti. Marsili ailesi, 78 yaşında bir anne, 52 ve 50 yaşlarındaki iki kızı ve onların 24 ve 21 yaşlarındaki iki erkek çocukları ve 16 yaşındaki bir kız çocukları olmak üzere, toplam altı kişiden ve üç kuşaktan oluşuyordu.
Daha önce, İtalya’da 2008 yılında yapılmış bir çalışmada (G. Spinsanti et al.) söz edilen Marsili ailesinde, konjenital hipoaljezi veya doğuştan ağrıya duyarsızlık (CIP) olarak bilinen nadir bir durum söz konusuydu ki, bu da, ağrıyı hissetmedikleri anlamına geliyordu. Bazı vakalarda CIP’ten etkilenen kişiler hayatlarında hiç acı duymadan büyürler ve bu iyi gibi görünse de aslında büyük bir sorundur. Anne babalar, sıcak çaydanlığa dokunmaması gerektiğini bir türlü öğrenemeyen çocuklarını benzer tehlikelerden nasıl koruyacaklarını bilemezler. Apandisit vakasına, şiddetli ağrı ile uyarılmış olması gerekirken, hiç ağrı hissetmediğinden, apandisi patlayana kadar tanı konulamaz.
Marsili ailesinin altı üyesi, benzersiz bir duyarsızlık formuna sahip olduklarından, bozukluklarına Marsili sendromu adı verildi. Londra Üniversitesi Akademisi’ndeki bilim insanları tarafından yönetilen bir araştırma ekibi, bu durumun genetik kökünü belirlemek için ailenin genetik bir incelemesini yaptı. Aile üyelerinin farklı ağrı türlerine duyarsızlığı ve bulguların kronik ağrı vakaları için yeni bir tedavi yöntemi geliştirmekte kullanılıp kullanılamayacağı araştırıldı.
Araştırmacılardan James Cox’a göre, bu ailenin üyeleri kendilerini yakabilir veya herhangi bir ağrı hissetmeden kemik kırılmaları yaşayabilirdi. Ancak tamamen normal bir intraepidermal sinir lifi yoğunluğuna sahiptiler. Sinir lifleri açısından bir eksikleri yoktu, ama lifler görev yapmıyorlardı. Araştırmanın amacı, neden acı hissetmediklerini anlamak ve bunun yeni ağrı kesici tedaviler bulunmasına yardımcı olup olamayacağını görmekti.
Önceki araştırmalarda, ağrıya duyarsızlıktan muzdarip kişilerin, ağrı sinyalleri vermede önemli olduğu bilinen bir hat olan ve Nav1.7 olarak adlandırılmış, fonksiyonel olmayan bir sodyum kanalına sahip olduklarını göstermişti. Bu bilgiyle, bilim insanları, durumu tekrarlamak için Nav1.7’yi bloke eden uyuşturucular geliştirmişlerdi. Ancak bunlar çok az etki göstermişlerdi ve sonuçlar umut verici değildi.
Araştırmacılar, ikinci bir faktörün daha olup olmadığını anlamak amacıyla, merkezi sinir sisteminde üretilen amino asitlerin kısa dizileri olan ve tüm vücutta bulunan doğal afyon denilebilecek peptitleri incelemeye karar verdiler. Nav1.7 eksikliğine sahip laboratuar farelerine uyguladıkları nalokson olarak bilinen bir opioid bloke edici hemen pozitif sonuç verdi. Fareler tedavi sonrasında ağrı hissetmeye başladı. Cesaretlenen ekip aynı uygulamayı 39 yaşındaki bir kadın üzerinde gerçekleştirdi. Anlamlı bir etki elde edildi ve kadın hayatında ilk kez ağrı hissetti.
Opioid ağrı kesiciler, morfin gibi yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak bağımlılık yapabilir, zamanla daha az etkili hale gelir ve nihayetinde herhangi bir etkisi olmayacak duruma gelir. Dolayısıyla uzun süreli kullanım için uygun değildir. Bununla birlikte, Nav1.7 blokerleri ile birlikte kullanıldığında gereken doz çok küçük olduğundan, ağrıyı önlemenin uygun bir yolu haline gelmektedir. Araştırmacılar, ileriye dönük olarak, çalışmalarının kronik ağrı hastalarını tedavi etmek için kullanılabilecek bir ilacın geliştirilmesinde yararlı olabileceğini umuyorlardı.
Akademi ekibi, Marsili ailesinin “süper güçlerini” açıklığa kavuşturarak, ortam sıcaklıklarına karşı ve acı kırmızı biberlerin aktif bileşeni olan kapsaisine karşı özellikle duyarsız olduklarını buldu. Ayrıca, Marsili’ler geçmişte hiç hissetmedikleri kemik kırılmaları da yaşamışlardı. Ardından, kan numunelerinden DNA testleri yapıldı ve her bir aile üyesi için tam bir ekzon dizileme gerçekleştirildi. Bu işlemler, genomdaki protein kodlayıcı genleri haritaladı ve uzmanlar Marsili ailesinin, ZFHX2 (Zinc Finger Homeobox 2) olarak bilinen genlerinde bir mutasyon olduğunu keşfettiler. Bu genin de ağrı sinyalizasyonunda görev yapan diğer genlerle bağlantılı olduğunu buldular.
Genin ağrı tepkisini nasıl etkilediğini belirlemek için, araştırmacılar fareler üzerinde iki test yaptılar. İlk deneyde, fareler ZFHX2 geni olmaksızın yetiştirildi ve ağrı eşiklerinin değiştiği bulundu. İkinci testteki fareler Marsili ailesi üyeleriyle aynı mutasyona sahip o genle yetiştirildi ve sonuçta hayvanlar ısıya duyarsız oldular.
Araştırmacılardan Anna Maria Aloisi’ye göre, bu mutasyonun belirlenmesi ve ailenin ağrı duyarsızlığının nedeninin açıklığa kavuşturulması, ağrı kesici ilaç araştırmaları için yepyeni bir yol açtı. Mutasyonun ağrı hassasiyetini nasıl etkilediğini tam olarak anlamak, ilişkili olabilecek diğer genleri saptamak ve ilaç geliştirmek için yeni hedefler oluştu. Daha önceki çalışmalarda da, ağrıya duyarsızlıkta rol oynayan ve kronik ağrı tedavileri geliştirmek için üzerlerinde çalışılan SCN9A ve PRDM12 gibi başka genler belirlenmişti. Henüz sonuç vermemiş olsa da, araştırmacılar ZFHX2 için umutlular.
Çalışmanın bir diğer önemli yanı, başka organizmaların genetik materyalini taşımak için modifiye edilmiş transgenik farelerin kullanılmasıydı. Araştırmacılar, bu araştırmaların, benzer çalışmalarda da modifiye edilmiş kemirgenlerden yararlanılması için iyi bir örnek teşkil ettiğine inanıyorlar. Londra Üniversitesi Akademisi’nden Profesör John Wood’a göre, farelerin incelenmesi, sinir sisteminde ağrısızlığa neden olan bozukluğu gösterdiği gibi, bulgulardan elde edilen bilgilerin oluşturduğu tedavi yöntemi insanlara doğrudan uygulanabildi. Transgenik farelerde yapılan çalışmalar olmadan bunların hiçbiri gerçekleştirilemeyecekti.
Kaynakça:
-Abdella M Habib, Ayako Matsuyama, Andrei L Okorokov, Sonia Santana-Varela, Jose T. Bras, Anna Maria Aloisi et al., “A novel human pain insensitivity disorder caused by a point mutation in ZFHX2”, Oxford Academic, Brain:Journal of Neurology,awx326, (2017).
-G. Spinsanti, R. Zannolli, C. Panti, I. Ceccarelli, L. Marsili, V. Bachiocco, F. Frati, A.M. Aloisi,
“Quantitative Real-Time PCR detection of TRPV1-4 gene expression in human leukocytes from healthy and hyposensitive subjects”, NCBI, Mol Pain. 2008 Nov 4;doi:10.1186/1744-8069-4-51.
-Michael S.Minett, Vanessa Pereira, Shafaq Sikandar, Ayako Matsuyama, Stéphane Lolignier, Alexandros H. Kanellopoulos et al.,”Endogenous opioids contribute to insensitivity to pain in humans and mice lacking sodium channel Nav1.7″, Nature Communications 6, Article number: 8967 (2015).
Yazar:Oben Güney Saraçoğlu