Akciğer kanseri (LC), dünya çapında kadın ve erkeklerde kansere bağlı ölümlerin birincil nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. 2020 yılında, sadece Amerika Birleşik Devletleri’nde LC’ye bağlı yaklaşık 228.820 yeni vaka ve 135.720 ölüm bildirilmiştir. LC, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC) ve küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) olarak kategorize edilir. Bu iki ana alt tip, belirgin intra-tümör heterojenitesine sahiptir, ayrıca mutasyonlara ve itici güçlere göre sınıflandırılır. Bu hastalığın çoğunluğu adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinomu içeren NSCLC kategorisine girer. Vakaların yaklaşık % 10-15’i SCLC’ye aittir ve SCLC-A, SCLC-N, SCLC-Y ve SCLC-P alt tipleri olarak kategorize edilir. Son yirmi yılın istatistikleri, NSCLC için 5 yıllık sağkalımın % 20’den az ve SCLC için yaklaşık % 5 olduğunu göstermiştir.
NSCLC’de hedefleme için rutin olarak araştırılan onkojenlerden bazıları, Kirsten sıçan sarkomu viral onkojen homologu (KRAS), epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) ve ekinoderm mikrotübül ile ilişkili protein benzeri 4-anaplastik lenfoma kinazı (EML4-ALK) içerir. SCLC’de yer alan genler arasında poli [ADP-riboz] polimeraz (PARP), delta benzeri protein 3 (DLL3), aurora kinazlar ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) bulunur. Akciğer kanseri hastalarının yaklaşık % 30’u, aktive edici KRAS mutasyonlarını barındırır, bu da onu LC tedavisi için potansiyel bir ilaç hedefi haline getirir. Bununla birlikte, ilaçları hedefleyen mutant KRAS, uzun yıllardır geliştirilmekte ve günümüzde klinik deneylerde değerlendirilmektedir. Benzer şekilde, EGFR mutasyonlarını barındıran hastalarda tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi, genel sağkalımı (OS) iyileştirmede nispeten etkisiz olmuştur.
SCLC tedavilerinde de benzer boşluklar vardır, örneğin, çoğu hasta kemoterapilere karşı direnç geliştirir ve reseptör antijenlerinin kısıtlı ekspresyonu (PD1 / PD-L1) nedeniyle, immünoterapiler dar bir aktivite aralığı gösterir. Halen mevcut terapötik yaklaşımların başarısızlığının ana nedeni, gen mutasyonları, kanser kök hücreleri, onkojenlerin aşırı ekspresyonu ve tümör baskılayıcı genlerin silinmesi veya inaktivasyonu ile ilişkili ilaç direncinin gelişmesidir. Kolektif sonuçlar, LC hastalarını kurtarmak için denenmiş ve doğrulanmış terapötik rejimin eksik olduğunu ve beklenen olmaya devam ettiğini göstermiştir. Bu sınırlamaların üstesinden gelmek için, RNA interferansı (RNAi) ve RNA tabanlı terapötikler alanında hızla büyüyen bir ilgi vardır. Çünkü birkaç çalışma, spesifik genlerin susturulmasının veya terapötik proteinlerin aşırı ekspresyonunun immünoterapi veya kemo ile etkili bir kombinasyon yöntemi olarak hizmet edebileceğini göstermiştir.
Son yıllarda, RNA terapötiklerinin kemoterapi ve immünoterapi ile kullanımına etkili olmuştur ve farklı kanser tedavilerinin geliştirilmesi için aktif bir araştırma noktası olarak ortaya çıkmıştır. Adaptif hücre transferi (ACT) terapisinin kendi kendine teslim eden RNA interferansı (RNAi) ile kombinasyonu, proteinlere çevrilmeden önce ilgili mRNA’ları indirgeyerek kontrol noktası proteinlerinin ekspresyonunu aşağı regüle etmek için geliştirilmiştir. Bu kombinasyonlar ayrıca ilaç direncinin üstesinden gelir ve kemo ve immünoterapinin etkinliğini geliştirir. RNA terapötikleri, gen susturma ve aşırı ekspresyon, enzim kinetiğinin manipülasyonu, duyarlılaştırma ve immün aktivasyon dâhil olmak üzere birçok yolu modüle edebilir. Ek olarak, kodlamayan RNA’lar alanındaki ilerlemeler, bunların normal hücre fizyolojisi veya farklı moleküler yolakların düzenlenmesindeki rolünü ortaya koymuştur. Ayrıca çeşitli patolojilerde kodlamayan RNA’ların doğrudan rolünü gösteren çalışmalar, RNA tabanlı terapötiklerin gelişimini desteklemiştir.
MikroRNA’lar
MikroRNA’lar (miRNA’lar veya miR’ler), stabiliteyi düzenleyerek veya mRNA bozunmasını indükleyerek endojen RNAi’yi tetikleyen kısa kodlamayan RNA’lardır. MiRNA’lar, hücre döngüsü ilerlemesi, kanser gelişimi ve ilerlemesi, metabolizma, diyabet, bulaşıcı hastalıklar, kas distrofisi ve bağışıklık dâhil olmak üzere çeşitli fizyolojik ve patofizyolojik ilerlemelerde çeşitli rollere sahiptir. Bu nedenle miRNA’lar, varsayılan ilaç hedefleri için önemli bir sınıftır. MiRNA’ların biyojenezi sistematik bir süreci izler. İlk veya birincil miRNA zinciri çekirdekte kopyalanır. Birincil miRNA zincirine gömülü olan miRNA firkete yapısı DROSHA ve DICER (her ikisi de RNase III ailesine aittir) tarafından sırayla işlenir ve sonunda 21-22 nükleotidden oluşan olgun bir miRNA olarak ortaya çıkar. Olgun miRNA dizisi daha sonra RISC kompleksine yüklenir ve hedef genin 3′-çevrilmemiş bölgesi (UTR) ile bağlanarak gen ekspresyonunu modüle eder. Gen ekspresyonunun inhibisyonu doğrudan miRNA’nın hedef mRNA’nın tamamlayıcılığına bağlıdır.
MiRNA’lar, gen ekspresyonunun inhibisyonuna ek olarak, transkripsiyonel regülasyonu da modüle eder. Son çalışmalar, miRNA’ların farklı genlerin promoter bölgesindeki CpG adalarının metilasyonunu düzenlediğini ve böylece epigenetik modifikasyonlar yoluyla doğrudan transkripsiyonel düzenlemeleri düzenlediğini göstermiştir. MiRNA ve siRNA için birincil etki modu benzerdir, çünkü her ikisi de hedeflenen gen susturma için RISC kompleksi oluşturur. Temel fark, siRNA’ların % 100 tamamlayıcılıkla bozulmuş veya mRNA çevirisini inhibe etmesi, dolayısıyla hedef spesifikliği tam olarak takip etmesidir. Buna karşılık, miRNA’lar genellikle eksik tamamlayıcılıkla bağlanır ve dilimleyiciden bağımsız yollar aracılığıyla gen susturma gerçekleştirir. MiRNA’lar, mRNA’nın 3′-UTR’sini hedefler, gen ekspresyonunu bastırır veya stabilitesini azaltır. Çünkü miRNA’lar düşük tamamlayıcılıkla hareket edebilir, bu nedenle, birden fazla hedefleri olabilir. Ancak birincil güvenlik kontrolü, kusurlu baz eşleşmesinin sınırlandırılmasıdır ve aksi takdirde, bir miRNA binlerce geni etkileyebilir.
İlginç bir şekilde, ASO’lar RISC kompleksindeki küçük RNA moleküllerine doğrudan bağlanarak miRNA inhibisyonu için geliştirilmiş ve kullanılmıştır, bu ASO’lar antagomirler veya anti-miR’ler olarak bilinir. SPC3649 olarak da bilinen Miravirsen, kronik hepatit C virüsünü (HCV) tedavi etmek için tasarlanmış ilk anti-miRNA ilacıdır ve karaciğere özgü miR-122’nin aktivitesini hedefler. HCV RNA’nın 5′-UTR’si, miR-122 için viral RNA’yı stabilize eden iki bağlanma bölgesinden oluşur. Miravirsen, miR-122’yi sekestre ederek bu bağlanmayı inhibe ederek onu eksonükleaz degradasyonu için hazır hale getirir, replikasyonu azaltır ve böylece viral yükü azaltır. Bununla birlikte, yeni mutasyonların gelişmesiyle birlikte hasta serumunda viral iyileşme ve Miravirsen’e direnç gözlenmiştir. Benzer şekilde, başka bir anti-miR ilacı olan RG-101, miR-122’ye karşı tasarlanmış (Regulus Therapeutics tarafından) ve HCV enfeksiyonlarını kontrol etmek için kullanılmıştır, ancak klinik çalışmalarda genel sonuçları iyileştirmede başarısız olunmuştur. 
Benzer şekilde, RG-101, miR-122’nin bağlanma bölgelerindeki (HCV genomunun 5 ‘UTR’sinde) ikamelerle birlikte viral geri tepmeyi indüklemiş ve direnç geliştirmiştir. Başka bir klinik çalışmanın sonuçları, RG-101 ile tedavinin, HCV enfeksiyonunu kontrol eden doğal öldürücü (NK) hücre popülasyonunu geri yüklediğini ileri sürülmüştür. Yakın zamanda yapılan bir klinik çalışma, HCV hastaları için, RG-101 ve GSK2878175’in (nükleozid olmayan bir NS5B polimeraz inhibitörü) kombinasyon rejiminin, tek seferlik bir tedavi geliştirme potansiyelini ortaya koymuştur. Bazı gruplar ayrıca kanser, böbrek ve diğer hastalıklar için miR-21, miR-17, miR-155 ve miR-29’a karşı anti-miR ilaçlar geliştirmektedir. Bu miRNA’lar (özellikle miR-21), akciğer kanseri oluşumunda, ilerlemesinde ve metastazında çeşitli bir role sahiptir, bu nedenle bu anti-miR’ler, akciğer kanseri için etkili bir terapi olarak da kullanılabilir. Sterik blok ASO’lar da spesifik miRNA’ları hedeflemek için geliştirilmektedir. Bu oligonükleotidler, miRNA’ların hedef mRNA ile düzenleyici etkileşimlerini engeller, böylece hastalıklara özgü miRNA’ların aktivitesini aşağı regüle etmek için önemli bir strateji sağlar. Bununla birlikte akciğer kanseri tedavilerinde anti-miRs / ASO’ların ilgili raporlarının ve çıkarımlarının ayrıntıları olarak araştırılmalıdır.
Kaynakça:
doi.org/10.3322/caac.21590
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376066/
researchgate.net/publication/333089303_Site-specific_replacement_of_phosphorothioate_with_alkyl_phosphonate_linkages_enhances_the_therapeutic_profile_of_gapmer_ASOs
sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302408
springer.com/article/10.1186/s12943-021-01338-2
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu