Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

Multipl Miyelom’da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA Molekülleri

0 101

Multipl miyelom (MM), ikinci en yaygın hematolojik malignitedir. Kemik iliğindeki malign plazma hücrelerinin fokal lezyonları ile karakterize heterojen bir hastalıktır. Kemik iliği biyopsisi tek bölgeli bir prosedür olduğundan, her hastada bulunan birçok klonu keşfetmedeki potansiyeli sınırlıdır. Bu nedenle, yeni bir yaklaşım olan sıvı biyopsi günümüzde daha uygun görünmektedir. Sıvı biyopsi, çeşitli tümör bölgelerinden kaynaklanan dolaşımdaki tümör hücrelerini veya çeşitli dolaşımdaki molekülleri (hücresiz DNA, mikroRNA, uzun kodlamayan RNA ve diğerleri) analiz edebilir ve bu nedenle birçok farklı alt klonu temsil eder.

Multipl Miyelom'da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA MolekülleriUzun Kodlamayan RNA Molekülleri

LncRNA, uzunluğu 200 nt ile 100 kb arasında değişen bol bir RNA sınıfıdır. Bugüne kadar insan genomunda yaklaşık 16.000 lncRNA tanımlanmıştır. Öte yandan, çoğunun işlevsel karakterizasyonu henüz belirlenmemiştir. LncRNA’yı kodlayan genler, hayvanlar, bitkiler, maya], prokaryotik organizmalar ve virüsler dahil olmak üzere birçok organizma türünde mevcuttur. LncRNA, açık okuma çerçevelerinin (ORF’ler) olmaması veya ORF’lerin yetersiz uzunluğu nedeniyle protein kodlama kapasitesine sahip değildir . Genomik lokalizasyonlarına göre üç ana gruba ayrılabilirler: uzun intergenik kodlamayan RNA (lincRNA), uzun intronik RNA ve spesifik genomik bölgelerden transkribe edilen uzun kodlamayan RNA.
LncRNA genlerinin ekspresyonu, doku ya da gelişime özgüdür, ayrıca geniş bir biyoloji prosesesine mevcuttur. Örneğin, alternatif birleştirme, protein aktivitesinin modülasyonu, protein lokalizasyonunun değişimi, epigenetik regülasyon ve genel olarak gen ekspresyonunun regülasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bu moleküller, küçük RNA’nın öncüleri ve hatta miRNA susturma araçları olabilir. LncRNA hem fizyolojik hem de patolojik süreçlerde önemli bir rol oynar. Bu moleküllerin düzensiz ekspresyon seviyeleri, çok çeşitli tümör hastalıklarında tanımlanmıştır. Bu hastalıklar aşağıdaki gibidir:
• Meme kanseri
• Küçük hücreli akciğer karsinomu
• MM
LncRNA’daki değişikliklerin kanser progresyonunun düzenlenmesini etkileyebileceği gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, lncRNA, protein kodlayan mRNA ve miRNA ile karşılaştırıldığında daha yüksek doku özgüllüğüne sahip gibi görünmektedir. Bu nedenle, yeni spesifik biyolojik belirteçler olarak daha da ilginçtirler. LncRNA’nın işlevi, hücre içindeki lokalizasyonlarından da türetilebilir. Bu moleküller çekirdekte ve sitoplazmada bulunabilir. LncRNA, tercihen hücre çekirdeğinde yer alır ve DNA dizisi üzerindeki önemli etkisinden kaynaklanır.
LncRNA’nın sınıflandırılması, DNA dizisi üzerindeki etkilerine dayandırılabilir. Bu perspektiften bakıldığında, iki sınıf lncRNA vardır: cis-lncRNA (cis etkili lncRNA) ve trans-lncRNA (trans-etkili lncRNA). Cis-IncRNA, genomik yakınlıklarında bulunan genlerin ekspresyonunu pozitif veya negatif olarak düzenleyebilir. Öte yandan, trans-lncRNA uzak genlerin ekspresyonunu düzenler. Birçok lncRNA, protein kodlayan genler gibi RNA polimeraz II tarafından kopyalanır. Eğer lncRNA, RNA polimeraz II’nin düzenlenmesinde yer alırsa, RNA polimeraz III tarafından kopyalanır. LncRNA’nın yüksek derecede evrimsel korunması, dokuya özgü ekspresyonu ve stabilitesi, bu moleküllerin önemli fonksiyonel rolüne işaret etmektedir.
Multipl Miyelom'da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA MolekülleriLncRNA ifadesinin düzensizliği, kanser dahil çeşitli hastalıklarda gözlenmiştir. LncRNA, tümörlerin ilerlemesinin yanı sıra gelişimdeki onkojenler veya tümör baskılayıcıları olabilir. Çeşitli malignitelerde birkaç lncRNA’nın ekspresyon seviyelerindeki değişiklikler bildirilmiştir; diğer lncRNA’lar tek bir tümör için spesifik görünmektedir. Bu da bu moleküllerin tümör teşhisi, prognoz ve tahmin için iyi biyobelirteçler olabileceğini düşündürmektedir. Dahası, lncRNA’nın hematopoietik kök hücrelerin proliferasyonu, farklılaşması ve apoptozisi dahil olmak üzere hematopoezin düzenlenmesinde rol oynar. Ayrıca olgun kan hücrelerinin progenitörleri ve prekürsörlerinde rol oynadığı gösterilmiştir. LncRNA’nın düzensiz ekspresyonu, lenfomalarda, lösemilerde ve MM’de bildirilmiştir. Bu lncRNA’nın ekspresyon profilinin hematolojik malignitelerin teşhisinde ve prognostiklerinde potansiyel bir klinik öneme sahip olabileceği düşünülmektedir.
LncRNA’nın MM patogenezindeki rolü hakkındaki güncel bilgiler çok sınırlıdır. Şimdiye kadar MALAT1, erken ilerlemenin bir belirteci olarak tanımlanmıştır. Bu lncRNA’nın ekspresyon seviyesi, yeni teşhis edilmiş MM hastalarının BM hücrelerinde artmış ve hastalığın ilerlemesi sırasında değişmiştir. Daha düşük MALAT1 seviyelerine sahip hastaların erken ilerleme riski daha yüksektir. Handa vd. MM hastalarında MGUS ve HD’ye kıyasla daha yüksek MALAT1 ekspresyon seviyesi olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, Ronchetti ve arkadaşlarının başka bir çalışmasıyla korelasyon içindedir. MM hastalarında MALAT1 dahil 31 lncRNA’nın düzensizliği de gösterilmiştir. Ayrıca, bu lncRNA, osteolitik lezyon oluşumu için önemli bir faktör olan TGF’nin aktivasyonu yoluyla MM patogenezinde önemli olabilir.
Daha önceki bir çalışma, MM hastalarında MEG3 ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir. lncRNA’nın azalan ekspresyonu veya kaybı, çeşitli insan tümörlerinde önemli görünmektedir. Benetatos ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, MEG3’ün MM hastalarının yarısından fazlasında kaybolduğu bildirilmiş ve MM için prognostik bir önemi olduğu görülmüştür. Yapılan başka bir çalışmada, HD, MGUS ve MM plazma hücreleri karşılaştırıldığında UCA1’in bir MM belirteci olabileceği gösterilmiştir. UCA1 seviyeleri, albümin ve monoklonal immünoglobulin serum seviyeleri, sitogenetik anormallikler ve MM hastalarının sağkalımı ile ilişkili olduğu görünmektedir.

Dolaşan lncRNA

Dolaşımdaki miRNA’ya benzer şekilde, vücut sıvılarında lncRNA bile tespit edilebilir ve bu da bunların teşhis, prognoz ve tahmin için biyolojik belirteçler olarak olası rollerini düşündürür. PB ve idrarda bulunur, ancak RNazlara karşı korundukları ekzozomlarda da bulunabilirler. Şimdiye kadar yayınlanan dolaşımdaki lncRNA çalışmalarının çoğu sert tümör çalışmalarıdır. Prostat kanserinde PCA3 özgüllüğü o kadar yüksek olmuşut ki, idrardan yeni bir test Avrupa’da kullanım için onaylanmıştır ve şu anda kullanılan PSA testi (prostata özgü antijen) ile birlikte kullanılabilir.
İdrar kesesi kanserinde, sadece tümör dokusunda değil, aynı zamanda hastaların PB ve idrarında da artmış UCA1 seviyesi tespit edilir. UCA1 ekspresyonuna dayalı olarak, mesane kanserinin yüksek özgüllükle diğer idrar kesesi hastalıklarından ayırt edilebileceği gösterilmiştir. Ne yazık ki, MM’de lncRNA’nın dolaşımı hakkında çok az çalışma yayınlanmıştır. Isin ve arkadaşları, beş aday lncRNA, KLL hastalarına kıyasla MM hastalarının PB plazmasında analiz etmişlerdir. CLL hastalarının PB plazması, önemli ölçüde düzensiz lincRNA-p21 seviyeleri içermiştir. Öte yandan da, MM plazma, diğer dört lncRNA’nın düzensiz seviyeleri içermiştir. HD ile karşılaştırıldığında, MM hastaları sadece TUG1 düzensiz seviyelere sahip olmuştur. Dolaşımdaki lncRNA ve MM’nin klinik alt grupları arasında bir korelasyon vardır. Bu da TU1’in MM ilerlemesinin bir parçası olabileceğini düşündürmektedir.
Multipl Miyelom'da Dolaşan lncRNA ve Uzun Kodlamayan RNA MolekülleriBaşka bir çalışma, HD ile karşılaştırıldığında MM hastalarında önemli ölçüde daha yüksek PCAT-1 seviyeleri bildirilmiştir. Bir biyobelirteç olarak potansiyeli, % 71,7 duyarlılık ve % 93,8 özgüllük gösteren ROC analizi ile kanıtlanmıştır. MM patogenezi ile olası bir korelasyon, 2 mikroglobulin ile bir korelasyonla öne sürülmüştür. LncRNA molekülleri genellikle miRNA’dan daha dokuya özgü olarak tanımlanırken, MM’de dolaşan lncRNA hakkında yeterli veri yayınlanmamıştır. İddialarını daha spesifik belirteç olarak doğrulamak için daha kapsamlı olan daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Multipl miyelomda dolaşan moleküllerin sıvı biyopsileriyle ilgili çok fazla çalışma yayınlanmamış olsa da, büyük bir umut vaat etmektedir. Sıvı biyopsiler, daha karmaşık sonuçların elde edilmesini ve hastaların daha kolay takip edilmesini sağlar. Bu da mak hastalık izlemede standart BM biyopsisine ek olarak kullanılabilir. Bu incelemede açıklanan birçok aday molekül varken (cfDNA, miRNA ve lncRNA), bu bulguları doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Kaynakça:
exiqon.com/lncrna
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3199020/

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

Bunları da beğenebilirsin

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku