MUTYH geni DNA onarımında yer alan, MYH glikosilaz olarak adlandırılan bir enzim yapmak için talimatlar içeren bir gendir. Bu enzim, hücre bölünmesine hazırlanırken DNA kopyalanırken (DNA replikasyonu) yapılan belirli hataları düzeltir. DNA, nükleotid adı verilen ve her biri belirli bir ortağa sahip olan yapı taşlarından oluşmaktadır. Normalde, adenin timinle (AT olarak yazılır) ve guanin sitozinle (GC olarak yazılır) çiftleşir.
Normal hücresel aktiviteler gerçekleşirken, bazı durumlarda oksijen tarafından guanin değiştirilmektedir, böylelikle sitozin yerine adenin ile eşleşme yapılması gerekir. MYH glikozilaz bu hatayı düzeltir, böylece mutasyonlar DNA’da birikmez ve tümör oluşumuna yol açar. Bu türdeki onarıma verilen isim baz eksizyon onarımıdır.
Ailesel Adenomatöz Polipoz
MUTYH genindeki mutasyonlar , ailesel adenomatöz polipozun otozomal resesif bir formuna neden olur (MYH ile ilişkili polipoz olarak da adlandırılır). Bu gendeki mutasyonlar, hücrelerin DNA replikasyonu esnasında oluşan hataların düzeltilme yetisini etkilemektedir. Otozomal resesif ailesel adenomatöz polipozisi olan kişilerde MUTYH’nin her iki kopyası da her hücredeki gen mutasyona uğrar. Bu gende oluşan mutasyonların geneli, fonksiyonel olmayan ya da düşük işlevli bir MYH glikosilaz üretimi ile sonuçlanmaktadır. Hücrede baz eksizyon onarımı süreci olumsuz şekilde değişirse, farklı genlerdeki mutasyonlar birikmeye başlar. Böylelikle hücre aşırı şeilde büyümeye başlar ve çoğunlukla bu durum tümör oluşmasına neden olur.
MYH glikozilazdaki amino asitlerin yani proteinlerin yapı taşlarının sıralamasını etkileyen iki mutasyon, Avrupa menşeli insanlarda çok daha yaygın şekilde rastlanmaktadır. Gerçekleşen bir mutasyon neticesinde, amino asit tirozini 179 pozisyonundaki amino asit sistein ile değişmektedir. (Tyr179Cys veya Y179C olarak belirtilir). Diğer mutasyonda ise, 396 pozisyonundaki amino asit aspartik asit, amino asit glisini ile değiştirilmektedir. (Gly396Asp veya G396D olarak yazılır).
MUTYH Genetik Test
NBN
NBN genindeki NBN Patojenik varyantları, yüksek meme kanseri, yumurtalık kanseri, prostat kanseri ve melanom riski ile ilişkilidir.
NF1
NF1 genindeki kalıtsal patojenik varyantlar, akciğer kanseri riskini artırır ve nadir durumlarda, tipik olarak 2 yaşından küçük çocuklarda görülen, kan oluşturan doku kanseri olan jüvenil miyelomonositik lösemiye neden olur.
NTHL1
NTHL1 genindeki patojenik varyantlar, yüksek kolorektal kanser riski ile ilişkilidir.
PALB2
PALB2 içinde varyantları kalıtsal PALB2 meme kanseri, pankreas kanseri, yumurtalık kanseri riskinin artmasına neden gendir.
PDGFRA
PDGFRA genindeki genetik değişiklikler, en yaygın olarak mide veya ince bağırsak kanserleri olmak üzere gastrointestinal kanser riskinin artmasıyla ilişkilidir.
PMS2
PMS2 genini içeren genetik anormallikler, Lynch sendromlu ailelerin yaklaşık yüzde 2’sinde rapor edilmektedir. Lynch sendromu, kolon, rektum, endometrium, yumurtalıklar, mide, safra kesesi kanalı, karaciğer, ince bağırsak, üst idrar yolu ve beyin kanserleri dahil olmak üzere çeşitli kanser türlerinin riskini artırır. Bazı durumlarda, yüksek bir glioblastoma riski vardır. PMS2’de iki patojenik varyant taşımak, son derece nadir olmakla birlikte, artmış lösemi veya lenfoma riski ile ilişkilidir.
POLD1
POLD1 genindeki patojenik varyantlar, diğer birçok kanserin yanı sıra artan kolon kanseri riski ile ilişkilidir.
POLE
POLE’deki genetik varyasyon, artan kolorektal kanser riski ile ilişkilidir.
PTEN
Patojenik varyantlarının PTEN PTEN hamartom tümör sendromu (PHTS) neden gen ve ayrıca Cowden sendromu katkıda bulunabilir. Mesela göğüs, tiroid, uterus ve kolon kanserleri gibi hastalık riskinde artışa neden olabilir.
RAD50
RAD50 genindeki RAD50 kalıtsal patojenik varyantlar, yumurtalık kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir.
RAD51C
RAD51C’deki patojenik genetik varyantlar, yumurtalık ve meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir.
RAD51D
RAD51D’deki patojenik genetik varyantlar, yumurtalık ve meme kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir.
SDHA
SDHA genindeki SDHA patojenik varyantlar, mide veya ince bağırsakta kanserli olmayan veya kanserli tümörlerin büyümesi ile karakterize edilen gastrointestinal stromal tümör (GIST) riskinin artmasıyla ilişkilidir. SDHA’daki genetik değişiklikler, adrenal bezler, baş ve boyun yakınındaki hücrelerde kanserli olmayan ve kanserli tümörlere neden olan bir durum olan kalıtsal paraganglioma-feokromositoma ile de ilişkilidir.
SDHB
SDHB geni çeşitli kanserlerde rol oynar. Cowden sendromu veya Cowden benzeri sendromu olan bireylerde, tümör büyümesi riskini ve meme, tiroid ve endometriyal kanser riskini artırdığı bildirilmiştir. SDHB’deki varyantlar ayrıca, özellikle mide ve böbrek kanseri olmak üzere, gastrointestinal stromal tümör (GIST) riskinin artmasıyla da ilişkilidir.
SDHC
SDHC genindeki genetik anormallikler, bir gastrointestinal sistem kanseri olan gastrointestinal stromal tümörlü (GIST) az sayıda bireyde tanımlanmıştır. SDHA’daki 30’dan fazla varyant, adrenal bezler, baş veya boyun yakınındaki hücrelerde kanserli olmayan ve kanserli tümörlere neden olabilen bir durum olan paraganglioma-feokromositoma ile ilişkilidir.
SDHD
SDHD’deki kalıtsal genetik varyantlar, meme ve tiroid kanserlerinin yanı sıra gastrointestinal stromal tümörler (GIST) riskinde artış ve mide kanseri riskinde artış ile ilişkili Cowden sendromuna neden olur.
SMAD4
SMAD4’teki patojenik varyantlar, artan kolorektal kanser riski ile ilişkilidir. SMAD4’te juvenil polipozis sendromuna neden olduğu bilinen en az 78 varyant vardır.
SMARCA4
SMARCA4 genindeki en az altı farklı patojenik varyant, kanserli tümör geliştirme riskinin artmasıyla karakterize edilen rabdoid tümör yatkınlık sendromu (RTPS) olan bireylerde tanımlanmıştır. Çoğu zaman, bu tümörler beyinde, yumurtalıkta, omurilikte veya böbrekte ortaya çıkar, ancak diğer organlarda da ortaya çıkabilir.
STK11
STK11 genetik değişiklikleri STK11 Peutz-Jeghers sendromu (PJS), mide-bağırsak sisteminde forma kanserli olmayan ve kanserli tümörleri neden olan bir durum ile ilişkili gen. Bu meme, kolon, pankreas, mide, ince bağırsak, serviks, endometrium, testisler , cilt, yumurtalık ve akciğerde kanser riskini artırabilir .
TP53
TP53 genindeki kalıtsal patojenik varyantlar, kanser geliştirme riskinin artmasıyla ilişkili olan Li-Fraumeni sendromuna (LFS) neden olur. LFS meme kanseri, kemik kanseri, lösemi, yumuşak doku kanserleri, kolorektal kanser, akciğer kanseri ve adrenal bez kanseri riskini artırabilir.
Kaynakça:
https://www.cancer.net/cancer-types/mutyh-or-myh-associated-polyposis
https://www.everydayhealth.com/cancer/everything-you-need-know-about-mutyh/
https://medlineplus.gov/genetics/gene/mutyh/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu