Onkogenlerin bulunuşu karışık bir geçmişe sahiptir. 1910 yılında New York Rockefeller Enstitüsünde çalışan Peyton Raus “Rous Sarkoma Virüsü” olarak bilinen ve tavuklarda kansere neden olan virüs benzeri canlıları keşfetmiştir. Rous’un sonuçları senelerce kabul görmedi. Bu öncü çalışmalarından ötürü Rous’a ancak 1966 yı lında Nobel ödülü verildi. Rous sarkorna virüsü suşlarının cDNA’sı bir v-src-onkogen (v-viral gen anlamında) taşıdığı için çok hızlı bir şekilde ve yüksek bir oranda kansere neden olur. Konakçı genomu içinde bu genin ifadesi DNA daki katılım bölgesine bağlı olmaksızın kanserli hücre oluşturur. Sıradan retrovirüsler (onkogeni olmayan) çok az oranda ve uzun bir latent döneminden sonra kanser nedeni olabilirler. cDNA’nın konakçı genomuna katılımı rastgeledir ve sıradan retrovirüslerin neden olduğu kanser, sadece katılımın “protoonkogenler” olarak adlandırılan genlerin yanında olduğu takdirde ortaya çıkar.
Tahminen cDNA içindeki bir aktif denetim bölgesi bu genlerden birinin ya da daha fazlasının ifadesini değiştirmektedir. Onkogenler kaçınılmaz olarak kansere neden olan genlerdir. Öte yandan protoonkogenler kansere neden olma potansiyeline sahiptirler; ama onkogenlere dönüşebilmek için birtakım değeşikliklere gereksinim duyarlar. Belkide v-src onkogeni konusundaki en şaşırtıcı buluş, bu genin tavuklardaki normal bir gen yapısına çok benzemesidir. Bu normal gen (c-src olarak adlandırılır) bir protoonkogendir ve herhangi bir cDNA’nın genomdaki c-src yakınına katılımı kanser nedeni olabilir.
1970’lerden bu yana kuş ve memelileri enfekte eden, her biri normal konakçı protoonkogenine benzer yaklaşık iki düzine kanser indükleyici retrovirüs keşfedilmiştir; fakat henüz insanlarda çok az sayıda kanser çeşidinin viral kökenli olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, çalışılan viral kökenli olmayan hayvan tümörleri ve insan kanserleri retrovirüslerin davranışlarıyla büyük benzerlikler göstermektedir. Kültür hücrelerindeki kanserleşmeden sorumlu bazı genetik değişiklikler kanser indükleyici retrovirüslerde de bulunan benzer tipteki onkogenleri içermektedirler. Bazı viral kökenli olmayan onkogenlerin oluşumu protoonkogen içinde bir mutasyonla ortaya çıkabilir ki bu da özgül baz dizilimindeki tek baz değişikliği, insersiyon ya da delesyon sonucu olabilir. Diğer durumlarda bir protoonkogenin yer değiştirmesi ya da normal denetiminin bozulması nedeniyle de onkogenler oluşabilir. Tam tersine protoonkogen yakınındaki bir denetim bölgesini içine alan bir bölgede translokasyon ya da mutasyonun her ikisi de protoonkogeni onkogene çevirebilir. Gerçekten de çeşitli lösemik hücreler, yumurtalık kanseri hücreleri ve diğer çeşitli kanser örnekleri kültürde büyürken kromozomal translokasyonlar ya da kayıplar göstermektedirler.
Translokasyon ile yapısal bir genin dokuda yüksek oranda transkripsiyonundan sorumlu denetim bölgesinin bir protoonkogen yanına taşınması ya da bir protoonkogenin bir yapısal gen ya da denetim bölgesinin yanına getirilmesi kanserleşme sürecini başlatabilir. Diğer yandan bir de anti-onkogenler vardır. Bu genlerin şifrelediği proteinler onkogen ürünlerinin aktivasyonunu engeller. Bu tip inhibitör bir genin başarısızlığı bir protoonkogenin aktivasyonu ile eş anlamlıdır. Retinoblastoma örneğinde sorumlu ajan bir anti-onkogendir.
Normal bir hücrenin kanser hücresine dönüşümünde iki ya da daha fazla sayıda bu hücreye özgü genetik değişikliğe gereksinme vardır ve en azından bunlardan bazıları onkogenleri içerir. Kanser hücrelerinde tipik bir artışa neden olan bazı değişiklikler bir ya da daha fazla denetim basamağının kaybını içermektedir. Gerçekten onkogenler, hücre bölünmesinin kontakt inhibisyonunu, doku tipi afinitesini ve vaskularizasyonun bazal laminayı bozmasına neden olabilen genlerin ifadesinin denetimini etkilemekte midir?
Araştırmalar birçok onkogenin kodladığı ürünlerin dört genel kategoriden birini oluşturduğunu göstermektedir
(1) Büyüme faktörleri (hücresel ekstra sinyaller, hücre bölünmesini uyaran moleküller),
(2) Reseptörler (büyüme faktörleri, kontakt inhi bisyon ya da yüzey adhezyonu için),
(3) Intraselüler: hücrelerarası sinyal sistemleri (reseptörlerden, hücre içi enzimlere ya da bağlanma proteinlerine bilgiyi ileten sistem) ve
(4) DNA bağlanma molekülleri (tüm genomun replikasyonunu ya da özgül genlerin transkripsiyonunu düzenleyenler).
Onkogenlerin gerçek etkileri konusunda ilk kanıt, Colorado Universitesinden Reymond Erikson ve MarecCollett’in çalıştığı bir onkogen olan src’den elde edildi. Bu araştırmacılar src tarafından kodlanan enzimin proteinkinaz olarak adlandırılan intraselüler sinyal molekülü olduğunu buldular. Fosforilasyon çoğunlukla biyokimyasal yolları n denetimi ile ilgilidir ve genelde enzim aktivasyonunda kullanılır. src enzimi trozin amino asitini fosforile eder. Fosforile edilmiş tirozinin varlığı daha önceden bilinmemekteydi; fakat daha sonra normal hücrelerde de olduğu saptanmıştır. src onkogenini taşıyan hücrelerde tirozin fosforilasyonu normal düzeyinin 10 katıdır. Diğer birçok onkogen tirozinkinazları kodlarken, az bir kısmı da serinkinazları kodlamaktadır.
Bazı onkogenlerin şifrelediği ürünlerin hücre dışı sinyalleri DNA’ya ulaştıran yolda iki basamak arasında köprü kurduğu görülmektedir. Örneğin epidermal büyüme faktörü (EGF) reseptörünün hücre dışı kısmı EGF bağlarken iç kısmı da bir kinaz gibi davranır. Bugüne değin en azından tanımlanmış bir onkogenin, aktive edilmiş EGF reseptörünün kinaz kısmına çok benzediği; fakat EGF’ye bağlanan hücre dışı kısmından yoksun bir enzimi kodladığı belirlenmiştir. Bu onkogen ürünü, EGF olsun ya da olmasın, hücrenin sürekli bölünmesini sağlayacak şekilde sinyaller oluşturabilir.
Yakın gelecekte kanserin moleküler temelini anlayabilmek gerçekçi bir umuttur. Kanser oluşumunu körükleyen sınırlı sayıda yol, sınırlı sayıda protoonkogen (insanlarda 100 den az) ve hatta çok düşük sayıda işleve sahip onkogen ürünleri vardır. Onkogenlerin anlaşılması kanser için tedavilerin bulunabilmesinde çok yardımcı olacaktır.
Onkogene sebep olabilen olaylar:
I. Değişen gen bunun sonucunda değişen ürün
1. Retroviral onkogenin genoma katılımı
2. Normal protoonkogeni onkogen yapan mutasyon
II. Yanlış zamanda ya da çok yüksek oranda okunan değişen gen ifadesi
1. Aktif denetim bölgesi içeren retroviral cDNA’nın protoonkogen yanına katılımı
2. Protoonkogenin aktif denetim bölgesi yanındaki bir konuma translokasyonu
3. Aktif denetim bölgesinin bir protoonkogen yanına translokasyonu
4. Protoonkogen yanındaki denetim bölgesinin mutasyonu
III. Anti-onkogen aktivitesinin kaybı

Kaynakça:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra072367
https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/genes-and-cancer/oncogenes-tumor-suppressor-genes.html

Yazar: Taner Tunç

CEVAP VER

Please enter your comment!
Please enter your name here