Otofaji, hücrelerin bileşenlerini geri dönüştürdüğü süreçtir. Bu durum arka planda genellikle sessizce gerçekleşir ancak hücreler gerildiğinde, otofaji daha önemli hale gelmektedir. Bu yazıda otofaji, tanımı, yararları ve nasıl çalıştığı hakkında bilgiler bulunmaktadır:
Otofaji Tanımı
Otofaji Yunanca kendi kendine yeme anlamına gelen bir kelimedir. Bir hücrenin işlevsiz veya yabancı bileşenlerini bozduğu programlı bir süreçtir. Hücre daha sonra başka amaçlar için faydalı kimyasal bileşenleri geri dönüştürebilir. Bu, otofajinin bir hücrede protein bileşiminin dengesini düzenlemesini, toksik atık ürünlerin birikmesini önlemesini, hücresel organel işlevini sürdürmesini, istilacı patojenleri uzaklaştırmasını ve açlık veya açlıktan dolayı düşük enerji girişi dönemlerinde hücreleri sürdürmesini sağlamaktadır. Otofaji anlayışının bilimsel önemi, Yoshinori Ohsuminin otofaji mekanizmalarını keşiflerinden dolayı 2016 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü kazandığında vurgulanmıştır.
Otofaji Mekanizması
Temel olarak, otofaji, hücresel bileşenleri toplayan ve daha sonra yeni bileşenlere geri dönüştürülebilen parçalara ayrılmak üzere onları hücrenin geri dönüşüm merkezine (lizozom) götüren bir nevi çöp torbası olan otofazom oluşturulmasıdır. Otofaji ile ilgili genler (ATG), otofajiyi yapan yapıların üretilmesinden sorumludurlar. VPS34 kompleks başlatır otofagozom, ATG9 genleştirilmeden katkıda bulunur ve ATG12- ATG5 – ATG16L1 kompleks düzelir ATG8 proteinleri tam oluşumu ve hedef yakalama işlevi yapmaktadır.
Diğer genler otofajiyi açıp kapatmakla görevlidir. Bu genler hücrede değişiklikleri tespit edebilir. mTOR , bir hücredeki besin düzeyine tepki verir ve bol miktarda besin olduğunda otofajiyi azaltır. AMPK bir hücredeki enerji seviyesini (ATP miktarı) izler ve düşük olduklarında otofajiyi etkinleştirir. HIF1A oksijen seviyelerini algılar ve düşük olduklarında açmaktadır. Sirtuin genleri, otofajiyi artıran mTOR’u inhibe edebilir ve düşük NAD + seviyelerinin de otofajiyi arttırdığı bildirilmektedir.
Otofajinin Amacı
Bir hücrede işler sorunsuz şekilde çalıştığında, otofaji düşük bir seviyede meydana gelir ve eskimiş hücresel bileşenlerin geri dönüşümüne yardımcı olmaktadır, bu bir tür bakım modudur. Fakat bir hücrede işler strese girdiğinde korunmaya yardımcı olmak için otofaji ortaya çıkmaktadır ve bu bir stres yanıtı modundadır.
Yaşlanma ve Ömrü
Otofajinin aktivasyonu, yaşa bağlı hasarlı hücresel bileşenlerin birikmesini önler ve hücrelerin metabolik etkinliğini arttırır. Otofaji, hücrelerin enerjileri ile daha esnek ve muhafazakar 
olmalarına yardımcı olan strese bir cevaptır. Özellikle, hücreyi parçalayan birçok zararlı reaktif oksijen türü (ROS) üreten işlevsiz mitokondriyi (mitofaji) çıkarmak için otofaji aktive edilebilir. Bu süreçlerin birkaç türün ömrünü uzattığı bildirilmektedir.
Psikiyatrik Tehlike
Otofajinin tipik çalışması, psikiyatrik bozuklukların gelişmesine karşı koruma sağlar. Otofajik süreçlerdeki aksamalar, bazı psikiyatrik durumlar için artmış risk ile ilişkilendirilmiştir. Depresyon ve şizofreni hastalarının beyinlerinde yapılan ölüm sonrası çalışmalar esansiyel otofaji yolaklarındaki eksiklikleri tanımlamıştır.
Nörodejenerasyon
Birçok nörodejeneratif hastalık, nöronların içinde ve çevresinde deforme olmuş proteinlerin birikmesinden kaynaklanır ve bu durum kademeli beyin hücresi ölümü ve ardından akıl fakülteleri kaybına neden olmaktadır. Otofaji bu proteinleri kaldırarak kişiyi korumaktadır. Bu koruma şu şekilde olmaktadır: Huntington hastalığında huntingtin ( HTT ) proteinini, Alzheimer hastalığında amiloidi, Parkinson hastalığında ⍺- synuclein’i ve demansı giderir mikrotubule bağlı protein tau uzaklaştırır.
Bulaşıcı Hastalıklar
Otofaji, bulaşıcı hastalıklarla üç şekilde mücadele etmeye katkıda bulunur;
• Mikropların hücrelerin içinden doğrudan uzaklaştırılması (yabancı düşmanlığı)
• Enfeksiyonların yarattığı toksinlerin giderilmesi
• Enfeksiyonlara immün yanıtın modülasyonu
Enfeksiyöz mikroplar, HIV gibi virüsler ve protozoanlar otofaji işlemleriyle uzaklaştırılır.
İltihap
Otofaji, vücuttaki iltihaplanma tepkilerini hem artırabilir hem de azaltabilir. Patojen istilası kanıtı göstererek ve bağışıklık tepkisini açarak iltihabı arttırır. Otofaji daha sonra yanıtı uyaran antijen hücrelerini temizleyerek immün yanıtın yol açtığı enflamasyonu azaltır. Ek olarak, otofaji ayrıca bir istilaya yanıt olarak hücre tarafından üretilen bağışıklık yanlısı yanıt moleküllerini de uzaklaştırır.
Kas Performansı
Egzersiz yaparken hücrelere stres uygulanır, enerji kullanımı artar ve hücresel bileşenler daha hızlı yıpranabilir. Otofaji daha sonra aşağıdakiler için arttırılır:
• Hücre içindeki enerji kullanım dengesini korunması
• Gereken dış enerji miktarını azaltılması (mevcut enerji moleküllerini daha verimli bir şekilde geri dönüştürerek)
• Bozulmuş hücresel bileşenlerin herhangi bir soruna neden olmaya başlamadan önce kaldırıldığından emin olunması
Kanser
Otofaji, kanser başlangıcını önlemede ve erken evre kanserlerin büyümesini önlemede rol oynar. Otofaji, kronik inflamasyon, DNA hasar cevabı ve genom kararsızlığı gibi kanser yanlısı süreçleri baskılamaktadır. Genetiği bozulmuş otofajiye sahip olacak şekilde tasarlanan farelerin kanser oranlarında artış olduğu bildirilmiştir. Ne yazık ki, otofajinin koruyucu rolleri yerleşik 
tümörler tarafından da ele geçirilebilir. Tümörler büyüdükçe ortadaki hücreler kan kaynağından izole edilir ve besin ve enerji stresine girmeye başlar. Otofajinin aktivasyonu, bu kanserli hücrelere destek sağlayabilir. Bununla birlikte, kanser hücrelerinin tam olarak gelişmesi için otofaji geniş ölçüde faydalı görünmektedir.
Otofajiyi Tetikleyebilecek Faktörler
Otofaji, hücreler stres altındayken aktive edilen önemli bir hücresel işlemdir. Bu nedenle, ciddi hasar vermeden otofajiyi harekete geçirirse hafif veya hormetik stres faydalı olabilir. Alternatif olarak, gıda veya takviyelerdeki bazı bileşikler, otofaji mekanizmalarını tetikleyebilir. Otofaji ile yaşam tarzı ya da diyet arasındaki ilişkilerin insan deneklerde gösterilmesinin çok zor olduğunu unutulmamalıdır. Dolayısıyla, bu tür bağlantıların kanıtları hayvan veya hücre çalışmaları ile sınırlıdır, bu faktörlerin insanlarda otofajiyi arttırıp arttırmayacağını söylemeyi imkansız kılmaktadır. Herhangi bir yeni ek, egzersiz rejimi veya yaşam tarzı değişikliği başlamadan önce dikkatli olunmalı ve doktorla görüşülmelidir.
Otofajiyi tetikleyebilecek hafif stresler şunları içerir:
• Egzersiz
• Oruç veya kalori kısıtlaması
Otofajiyi tetikleyebilecek diğer faktörler şunlardır:
• Diyet/gıdalar
• Bitkisel ilaçlar
• Takviyeler
• Aktif bitki bileşikleri
• Kanser tedavisi ilaçları
Takviyeler
Otofaljiyi düşüren ve engelleyen takviyelerden bazıları şu şekilde listenmektedir:
• Karanfilde (Syzygium aromaticum) bulunan bir fenolik asit olan Eugenol, otofajiyi azaltmada en güçlü yeteneğe sahip olan bir madde olarak 86 geleneksel Çin ilacı listesinde tanımlanmıştır.
• Bafilomisin A1 türetilmiş bir makrolid antibiyotik olan Streptomyces griseus , otofaljiyi düşüren maddeler olarak tanımlanmıştır.
• Elaiophylin, North China Pharmaceutical Group Corporation’ın otofajiyi azaltmak için en iyi yeteneğe sahip olması için mikrobiyal kökenli saf bileşikler listesinde tanımlanmıştır.
• Asya ağacı Garcinia yunnanensis olan bir fenolik asit olan Oblongifolin C, otofajiyi inhibe eder ve antikanser özelliklere sahip olarak tanımlanmıştır.
• Sophora cinsinden bitkilerde bulunan bir alkaloid olan Matrin’in bir otofaji inhibitörü olduğu bildirilmiştir.
İlaçlar
• Wortmannin
• 3-metiladenin
• Spautin-1
• Clomipramin
• Lucanthone
• Klorokin
Kaynakça:
thecut.com
greatist.com
ncbi.nlm.nih.gov
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu