Serotonin (5-HT), anksiyete, agresif davranış, stres, kan basıncı regülasyonu, peristaltik hareketler, kalp atış hızı ve pıhtılaşma sisteminden sorumlu bir nörotransmiterdir. 5-hidroksitriptamin (5-HT), nöronlarda ve bağırsak hücrelerinde, ayrıca kan damarlarının ve kalbin duvarlarında üretilir. Çevrede, 5-HT 5-HT geri alım taşıyıcısı (5-HTT, SERT) yoluyla giren trombositlerde bulunur. Tam kandaki 5-HT seviyesi 65–250 ng / ml aralığındadır ve plazmada daha düşük bir değere sahiptir, 5,6–23,9 ng / ml. 5-HT, 5-HT2A / 3 kullanarak adrenal medulla ve diğer sempatik ganglionların tepkisini artırır. Ekstraselüler sıvıda artmış 5-HT’ye ek olarak serotonin taşıyıcı (SERT) fonksiyonundaki bozulma ve 5-HT’nin artan cirosu ve sinir hücrelerinde azalmış seviyesinin anksiyete şeklinde anormal bir stres tepkisine neden olduğu gösterilmiştir. hipotalamik-hipofiz ekseni tarafından tetiklenenler dahil olmak üzere adrenal medulla aşırı tepkisi (tirozin hidroksilaz ve AT 2 reseptörlerinin ekspresyonu üzerinde hiçbir etkisi yoktur )
Ayrıca, afferent vagal nöronların terminallerinden salınan 5-HT, soliter yol çekirdeğinin katekolaminerjik nöronlarının aktivitesini (glutamaterjik güçlendirme yoluyla atılır) ve gıda alımı ve kardiyovasküler refleksler üzerindeki etkiyi artırır. İnsan kalbindeki 5-HT4 reseptörlerine etki eden 5-HT, atriyumun uyarılmasına neden olur, pro-aritmik etki, pozitif inotropik etki oluşturur. Aynı zamanda sempatik kardiyakta 5-HT1B / 1D uçlarının uyarılması, norepinefrin (NE) salınımının azalmasına neden olur. 5-HT, S-adenosil-S-metiyonin bağlanma bölgesindeki katekol-O-metiltransferazın (COMT) bağlanma bölgesine rekabetçi bir şekilde bağlanır ve bu enzim için metilasyon substratlarını inhibe eder. Ayrıca sistatiyonin-beta-sentaz (CBS) ekspresyonunu uyararak antiapoptotik etki gösterir ve hidrojen sülfit (H 2 S) seviyesini ve antioksidan aktiviteyi artırır.
Şu anda, 5-HT seviyesindeki bozuklukların migren, epilepsi, Parkinson hastalığı (PD), multipl skleroz (MS) gibi birkaç nörolojik hastalığın patogenezi ile ilişkili olabileceğine inanılmaktadır. Ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve diğer bozukluklar (dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB), otizm spektrum bozukluğu (ASD).
Serotoninin Metabolizması
5-HT’nin biyosentezi, birincil substrat olarak amino asit triptofan (Trp) ile birleştirilmiş reaksiyonlardan oluşan bir süreçtir. İlk reaksiyon, 5-hidroksitriptofan (5-HTP) veren Trp’nin hidroksilasyonudur. Bir sonraki adım, 5-HTP’nin 5-hidroksitriptamine (5-HT) dekarboksilasyonudur. 5-HT ayrıca vücutta metabolize edilir.
Serotonin ve Migrende Metabolitleri
Serotonerjik sistemdeki bozukluklar migrenin ayırt edici özelliğidir. Migren, dünya çapında yetişkinlerin % 11’ini etkileyen yaygın bir birincil baş ağrısı bozukluğudur. Kadınlarda (% 15-18) erkeklere göre (% 6-8) üç kat daha sık görülür. Hastalık iki ana klinik forma ayrılır: auralı migren (MA) ve aurasız migren (MO). Migrenin kesin pato-mekanizması bilinmemektedir, ancak hastalığın kortikal yayılan depresyon (CSD) ve trigeminovasküler sistemin (TGVS) önemli bir rol oynadığı nörovasküler kökene sahip olduğu varsayılmaktadır. TGVS, vasküler tonusu ve ağrı sinyallerinin iletimini düzenler. Baş ağrısı fazı sırasında TGVS’nin aktivasyonunun, P maddesi, kalsitonin geni ile ilgili peptit, nörokinin A ve nitrik oksit gibi vazoaktif nöropeptitlerin kimyasal bir silsilesini başlattığına inanılmaktadır. Bu moleküller vazodilatasyona neden olur ve bu da baş ağrısına katkıda bulunabilir. Migren ağrısını ileten TGVS, serotonerjik nöronlar tarafından kontrol edilebilir. 5-HT, trigeminal sinir fonksiyonunu modüle edebilir, aynı zamanda ağrı algısını inhibe edebilir veya destekleyebilir. Migren sırasında azalmış trombosit 5-HT seviyesi ve metaboliti N-asetilserotonin (NAS), CSD ile TGVS’yi aktive eder.
Migrenin, sentezindeki rahatsızlıklardan dolayı kronik olarak düşük 5-HT eğiliminin bir sonucu olduğu bilinmektedir. 5-HT metabolizması, migren sürecinde döngüsel bir karaktere sahiptir. 5-HT plazma konsantrasyonu düşüktür ve metaboliti, 5-hidroksiindoleasetik asit (5-HIAA), geçici bir artış ile, saldırı içermeyen süre içinde daha yüksek olan, 5-HT ve saldırıları sırasında 5-HIAA azalma görülmüştür. 5-HT’nin ve plazmadaki metabolitinin değişiklikleri beyindeki durumu yansıtır çünkü artmış 5-HIAA seviyesi migrenin beyin omurilik sıvısında (BOS) da bulunur.
5-HT’nin migren patogenezindeki rolü yaşlardan beri bilinmesine rağmen, merkezi 5-HT sentezindeki anormalliklerin nedeni bilinmemektedir. Nörogörüntüleme çalışmaları migren beyindeki serotonerjik mekanizma için bazı cevaplar bulmuştur. Sand ve arkadaşlarının elektrofizyolojik çalışmaları. Azalmış serotonerjik nörotransmisyon seviyesinin, MO’lu kontrollere ve bireylere kıyasla MA hastalarında görsel uyarılmış potansiyeller (VEP’ler) genliğinde (P100-N145) artışa neden olduğunu belirtmişlerdir. Migren hastalarında görsel auranın varlığı ve ışığa duyarlılığın artması ile ilişkili olabilir.
Araştırmacılar, 5-HT metabolizmasındaki bozuklukların MA’da MO’dan daha önemli olabileceğini öne sürdüler. Migren hastalarının beyin sapında 5-HT’nin düzensizliği, kontrollere kıyasla daha yüksek bir 5-HTT seviyesinden kaynaklanıyor olabilir. 5-HTT’nin mevcudiyeti ne kadar yüksekse, 5-HT’nin sinaptik seviyesi o kadar düşüktür ve sonuç olarak beyin 5-HT seviyesi o kadar düşüktür. Beyin 5-HT sentezinin ve serotonerjik nörotransmisyonun azalması mide bulantısı, baş dönmesi, fotofobi ve ağrı duyarlılığı gibi migrenle ilgili semptomlara yol açabilir.
Çok sayıda çalışma, migren hastalarında 5-HT homeostazı ile ilgili genlerdeki polimorfizmleri ve mutasyonları araştırmıştır. Triptofan hidroksilaz (TPH), aromatik l-amino asit dekarboksilaz (AADC), monoamin oksidaz A (MAO-A), monoamin oksidaz B (MAO-B) ve 5-HT reseptörlerinin çoğunu kodlayan genlerdeki migren ve polimorfizm arasında ilişki yok (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1B ve 5-HT1F) bulundu. 5-HTT geni SLC6A4’teki genetik varyantlar da migrende analiz edilmiştir. Yaygın olarak incelenen iki polimorfizm vardır: Birincisi, SLC6A4’ün düzenleyici bölgesinde bulunan 5-HTTLPR ekleme-silme polimorfizmidir ve ikincisi, ardışık tekrar sayısına karşılık gelen dört farklı allel içeren STin2 VNTR’dir (değişken ardışık tekrar sayısı) ( 12, 10, 9 veya 7). 
Her iki polimorfizm de daha düşük 5-HT geri alımı ile ilişkilidir. Meta-analizlere göre, 5-HTTLPR’nin kısa alleli Avrupalı kadınlar arasında migren için bir risk faktörü iken, STin2.12 olmayan alleller, Avrupa popülasyonundaki STin2.12 genotipine kıyasla migrene karşı koruyucu etkiye sahiptir. Margoob ve Mushtaq’ın incelemesine göre, S aleli ve S / S genotipi ayrıca majör depresif bozukluk, tek kutuplu veya bipolar depresyon ve mevsimsel afektif bozukluk gibi birçok nöropsikiyatrik hastalıkla ilişkilidir. Bu, migren hastalarının daha çok depresyon ve anksiyete bozukluklarından muzdarip olduğu gerçeğini açıklayabilir.
5-HT seviyesinin kontrolü, bir migren tedavisi aracıdır. Triptanlar – 5-HT1B / 1D reseptör agonistleri – migren tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. 5-HT’nin yeniden alımını inhibe eden ilaçlar (örn., Seçici 5-HT geri alım inhibitörü, SSRI), aralarında kronik baş ağrıları olan kronik ağrı koşullarında etkilidir.
Fibromiyalji (FM) hastalarının bir popülasyonunda yüksek migren prevalansı kaydedildi; bu nedenle, her iki bozukluğun da 5-HT metabolizmasındaki bozukluklarla aynı patomekanizmayı paylaştığı öne sürülmektedir. FM, belirli bölgelerde yaygın hassasiyete sahip yaygın kas-iskelet sistemi ağrısı ile karakterize kronik bir ağrı sendromudur. Dünya nüfusunun % 3-6’sını etkiler ve acı çekenlerin. % 80’i kadındır. 5-HT’nin plazma ve CSF seviyeleri FM’li bireylerde azalır ve klinik semptomlarla ilişkilidir. Düşük seviyede Trp ve 5-HT öncüsü, 5-HTTP ve kynurenin yolağındaki yüksek metabolit konsantrasyonu, FM’de 5-HT sentezinin azaldığını göstermektedir. Ek olarak, FM’li kişiler için 5-HTP takviyeleri önerilir. 5-HTP ve MAO inhibitörlerinin birleşik tedavisi, her bir maddeden tek başına daha etkilidir.
5-HT konsantrasyonlarındaki bozukluklar, 5-HTT’deki değişikliklerle de ilişkili olabilir. 5-HTT’nin bağlanma kapasitesi, kontrollere göre FM hastalarında daha düşük bulundu. Bağlanma kapasitesi ve 5-HTT oranı ile semptomların şiddeti arasında negatif bir korelasyon kaydedildi. FM hastalarında 5-HTT’nin daha düşük ekspresyonuna genetik değişiklikler neden olabilir. FM’deki genetik çalışmalar, 5-HTTLPR polimorfizminin kısa allelinin 5-HTT ekspresyonundaki düşüş ile ilişkili olduğunu ve migrene benzer şekilde hastalığı geliştirmek için bir risk faktörü olduğunu bulmuştur. 5- HT2A’yı kodlayan HTR2A genindeki T102C polimorfizminin de FM için bir risk faktörü olduğu öne sürülmüştür. 5-HT2 ve 5-HT3 ağrı algısında rol oynadığından, 5-HT3 antagonisti ile tedavi veya 5-HT geri alımının inhibisyonu FM hastalarında etkilidir. SSRI uygulaması, depresyon FM hastaları arasında yaygın bir bozukluk olduğundan ve bireylerin % 80’ine varan oranda mevcut olduğundan gereklidir. 5-HT’nin migren ataklarının patogenezine katılımı daha fazla çalışma gerektirir.
Kaynakıça:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4117050/
https://www.researchgate.net/publication/226288755_The_role_of_serotonin_receptors_in_migraine_headaches
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu