Sitokin Nedir? Sitokin Fırtınası Nasıl Oluşur, Neye Sebep Olur?

Sitokinler birçok hücre tipi tarafından (makrofajlar, mast hücreleri, endotel hücreleri ve schwann hücreleri) salgılanan, hücreler arasında moleküler haberciler görevi yapan küçük proteinlerdir. Bu proteinler vücudun hastalık ve enfeksiyona tepkisini düzenlemek ve serbest bırakıldığında bağışıklık sistemini işini yapması için sinyal verirler. Anormal hücrelerin ölmesine ve normal hücrelerin daha uzun yaşamasına yardımcı olabilecek sinyaller göndererek anti-kanser aktivitesini artırmaya da yardımcı olurlar.

Sitokin Çeşitleri

Birçok sitokin, salgı yollarını kullanan hücreler tarafından salgılanır ve bu nedenle glikoproteinler olarak kabul edilir. Sitokinleri kodlayan çoğu gen, alternatif birleştirme yoluyla sitokin çeşitliliğine yol açarak biraz farklı fakat biyolojik olarak önemli biyoaktivitelere sahip moleküller üretir. Vücutta çeşitli işlevlere hizmet eden sitokinler üretilmektedir. Bazı sitokinler laboratuarda yapılabilir ve kanseri tedavi etmek için kullanılır. Bazıları kemoterapi yan etkilerini önlemeye veya yönetmeye yardımcı olmak için kullanılır, cilt altına, kas içine veya bir damara enjekte edilirler. Sitokinler tüm çeşitleri içeren bir genel bir terim olsa da, sitokinlere onları oluşturan hücre tipine veya vücutta yaptıkları eyleme bağlı olarak aşağıdakiler gibi daha spesifik isimler verilir:
*Lenfokinler (lenfositler tarafından yapılır)
*Monokinler (monositler tarafından yapılır)
*Kemokinler (kemotaktik aktivitelerle ilişkilidir)
Bir kemokin bağışıklık hücrelerinin bir hedefe doğru hareket etmesini sağlayabilir. Kemokinlerin nöropatik ağrıda ve nöroinflamatuar koşullarda çok önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Kemokinlerin ağrının başlatılmasında ve aynı zamanda ağrının devam etmesinde rol oynadığını gösteren kanıtlar vardır.
*İnterlökinler (bir lökosit tarafından yapılır ancak diğer lökositler üzerinde etki eder)
İnterlökinler, beyaz kan hücreleri arasında kimyasal sinyaller olarak hareket eden bir grup sitokinlerdir. İnterlökin-2 (IL-2), bağışıklık sistemi hücrelerinin daha hızlı büyümesine ve bölünmesine yardımcı olur. İlerlemiş böbrek kanseri ve metastatik melanomu tedavi etmek için IL-2’nin insan yapımı bir versiyonu onaylanmıştır. IL-2, bu kanserler için tek bir ilaç tedavisi olarak kullanılabilir, kemoterapi veya interferon-alfa gibi diğer sitokinlerle kombine edilebilir. IL-2’nin yan etkileri titreme, ateş, yorgunluk ve konfüzyon gibi grip benzeri semptomları içerebilir. Bazılarında bulantı, kusma veya ishal vardır. Birçok insan, diğer ilaçlarla tedavi edilebilen düşük tansiyon geliştirir. Nadir fakat potansiyel olarak ciddi yan etkiler arasında anormal kalp atışı, göğüs ağrısı ve diğer kalp problemleri bulunur. Bu olası yan etkiler nedeniyle, IL-2 yüksek dozlarda verilecekse, bu iş bir hastanede yapılmalıdır. IL-7, IL-12 ve IL-21 gibi diğer interlökinler, hem adjuvanlar hem de tek başına ajanlar olarak kansere karşı kullanılmak üzere incelenmeye devam edilmektedir.
*İnterferonlar (IFN)
İnterferonlar, vücudun virüs enfeksiyonlarına ve kanserlere karşı direnmesine yardımcı olan kimyasallardır. İnterferon (IFN) türleri şunlardır:
*IFN-alfa
*IFN-beta
*IFN-gama
IFN-alfa sadece kanseri tedavi etmek için kullanılır. Bazı bağışıklık hücrelerinin kanser hücrelerine saldırma yeteneğini artırır. Ayrıca kanser hücrelerinin ve tümörlerin büyümesi için gereken kan damarlarının büyümesini yavaşlatabilir. İnterferonların yan etkileri şunları içerebilir:
*Grip benzeri semptomlar (titreme, ateş, baş ağrısı, yorgunluk, iştahsızlık, bulantı, kusma)
*Beyaz kan hücresi sayımının düşüklüğü (enfeksiyon riskini artırır)
*Deri döküntüleri
*Saçlarda seyrekleşme
Bu yan etkiler şiddetli olabilir ve interferon ile tedaviyi birçok insanın tolere etmesini zorlaştırabilir. Çoğu yan etki tedavi durduktan sonra uzun sürmez ancak yorgunluk daha uzun sürebilir. Diğer nadir uzun süreli etkiler beyin ve omurilikte olanlar da dahil olmak üzere sinirlere zarar verir.
*Koloni uyarıcı faktörler (kan hücrelerinin üretimini uyarır)

Sitokinler Nasıl Çalışır?

Bağışıklık sistemi karmaşıktır, farklı tipte bağışıklık hücreleri ve proteinler farklı işler yapar. Sitokinler bu proteinler arasındadır. Sitokinler birçok hücre popülasyonu tarafından yapılır ancak baskın üreticiler yardımcı T hücreleri (Th) ve makrofajlardır. Farklı hücre tiplerinin aynı sitokini salgılaması veya tek bir sitokinin birkaç farklı hücre tipine (pleiotropi) etki etmesi yaygındır. Sitokinler hücreler tarafından dolaşıma veya doğrudan dokuya salınır. Salgılandıkları hücreler üzerinde (otokrin etkisi), yakındaki hücreler üzerinde (parakrin etkisi) veya bazı durumlarda uzak hücreler üzerinde (endokrin etkisi) etkide bulunabilirler. Sitokinler hedef bağışıklık hücrelerini bulur ve bunlara bağlanarak hedef bağışıklık hücreleri üzerindeki reseptörlerle etkileşime girer. Etkileşim, hedef hücreler tarafından spesifik yanıtları tetikler veya uyarır. Sitokinler, hormonlardan daha geniş bir hedef hücre spektrumuna etki eder. Sitokinleri hormonlardan ayıran en önemli özellik sitokinlerin özel bezlerde organize edilmiş özel hücreler tarafından üretilmemesidir. Birkaç sitokinin primer yapısının enzimlerle özdeş olduğu bulunmuştur. Sitokinler, istisnalar olsa da enzimatik aktivitelere sahip değildir.

Sitokinlerin Aşırı Üretimi

Bazı sitokinlerin vücut tarafından aşırı üretimi hastalığa neden olabilir. Örneğin, interlökin-1 (IL-1)’in ve tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa)’nın inflamasyon ve doku yıkımının olduğu romatoid artritte fazla miktarda üretildiği bulunmuştur. Sitokinlerin aşırı üretilmesi yakın zamanda dünya genelinde yaşanmakta olan koronavirüs pandemisi sırasında hastalanan kişilerin bir kısmında gelişen bir durumdur. Vücut ilk önce bir virüs veya bakteri ile karşılaştığında, bağışıklık sistemi harekete geçer ve işgalciyle savaşmaya başlar. Bu kavgadaki neferler hücrelere bir dizi sinyal gönderen sitokinler olarak adlandırılan moleküllerdir. Genellikle, bu bağışıklık tepkisi ne kadar güçlü olursa enfeksiyonu yenme şansı o kadar güçlüdür, bu nedenle çocuklar ve gençler, koronavirüse karşı daha dayanıklıdır. Bazı durumlarda ciddi bir enfeksiyonla mücadele eden insanların yüzde 15 kadarının bağışıklık sistemi virüs tehdidi ortadan kalktığında bile uzun süre çalışmaya devam eder ve vücudu tetikte tutan sitokinleri salgılamaya devam eder. Vücudu güvende tutmayı amaçlasa da bu sitokinler akciğerler ve karaciğer dahil olmak üzere birçok organa saldırır ve sonunda ölüme yol açabilir.
Sitokin fırtınaları her yaştan insanın başına gelebilir. Bu fenomen, koronavirüs pandemisinde çok yaygın hale gelmiştir. Bu ayrıca artrit formları olan lupus ve Still hastalığı gibi çeşitli otoimmün hastalıkların bir komplikasyonudur. Sitokin fırtınası özellikle gençler arasında çok sık görülen bir fenomen haline gelmektedir. Çin ve İtalya’dan gelen raporlar, bu fenomenle tutarlı görünen klinik sonuçları olan genç hastaları tanımlamıştır. Bu hastaların bazılarının sitokin fırtınası geliştirmesi çok muhtemeldir. Araştırmacılar tedavi ararken bile, bazı insanların bağışıklık sistemlerinin neden bu tehlikeli aşırı üretim sürecine girdiği hakkında daha fazla bilgi edinmeye çalışmaktadır. Genetik faktörler, en azından bazı sitokin fırtınalarında riski açıklar. Olgunun birçok varyasyonu vardır ve sistemik inflamatuar yanıt sendromu, sitokin salım sendromu, makrofaj aktivasyon sendromu, hemofagositik lenfohistiyositoz gibi birçok isim verilir. Sitokin fırtınasıyla mücadele eden bir hastada anormal derecede hızlı bir kalp atış hızı, ateş ve kan basıncında bir düşüş olabilir. Bu fırtına gelişirse enfeksiyon birkaç gün içinde belirginleşir fakat doktorlar ne kadar çabuk yakalar ve tedavi ederse, hastanın hayatta kalma olasılığı o kadar yüksektir. Çok geç kalınırsa ve fırtına kontrol edilemezse çok fazla hasara neden olabilir. Bir hastanın vücudunun bir sitokin fırtınası tarafından ele geçirilip geçirilmediğini tespit edebilen nispeten basit, hızlı ve kolay ulaşılabilir bir test vardır. Bu testte ferritin adı verilen bir proteinin yüksek seviyeleri aranır. Test bir sitokin fırtınasının devam ettiğini gösteriyorsa çözüm fırtınayı bastırmaktır. Vücudun enfeksiyona tepkisi buysa, bunun tedavi edilmesi gerekir.

Sitokin Fırtınaları ile Mücadele

Sitokinler inflamatuar yanıtlara ve viral enfeksiyonlara karşı savunmaya belirgin bir şekilde katılırlar. Sitokinler bağışıklık sisteminin hücreleri ile diğer bağışıklık dışı hücreler arasındaki iletişim için gerekli olan çok çeşitli molekülleri kapsar. Sitokinlerin sayısı zaten çok geniş görünse de gelecekte daha fazla keşfedilecek olması muhtemeldir. Çeşitli sitokinlerin in vivo fonksiyonlarının tanımlanmasında önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Sitokin fırtınası gerçeği özellikle Covid-19 için güvenilir veri eksikliği göz önüne alındığında daha karmaşıktır ancak artritli kişiler tarafından düzenli olarak alınan tocilizumab adlı ilacın yararları birisinin ölümle karşı karşıya kalması durumunda muhtemel zararlarından daha ağır basar. Diğer ilaçlar da sitokin fırtınalarına karşı faydalı olabilir. Örneğin, anakinra adı verilen bir ilaç, diğer proteinlerden biri olan interlökin-1’i durdurabilir. Anakinra’nın Covid-19 için klinik çalışmaları da devam etmektedir. Aşırı aktif bir bağışıklık tepkisini yatıştıran bir sıtma ilacı olan hidroksiklorokinin, hafif koronavirüs hastalarının tedavisinde etkili olabileceği için ilgi odağı haline gelmiştir. Doktorlar ayrıca tüm bağışıklık tepkisini geniş ölçüde azaltan kortikosteroidlere yönelebilir. Uzman daha fazla veri toplamanın ve sitokin fırtınası geçiren hastaları tedavi etmenin en iyi yollarını tartışmak üzere toplanmaktadır. Bağışıklık sisteminin karmaşıklığı ve koronavirüsün seyri tek bir tedavi şeklinin olmadığı anlamına gelmektedir.

Kaynakıça:

https://www.sciencedirect.com
https://www.nytimes.com
https://www.ncbi.nlm.nih.gov

Yazar: Müşerref Özdaş

Yorum Yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir

This div height required for enabling the sticky sidebar