Terapötik bir hedefe uygun yeni bir molekülün tanımlanmasından veya yaratılmasından, klinik kullanıma sokulmasına kadar olan süreç genel olarak ilaç geliştirme süreci olarak adlandırılmaktadır. Daha geniş anlamda ilaç geliştirme ya da ilaç keşfi, klinik gelişim ve farmasötik üretim alanlarını oluşturan çeşitli akışlar ve disiplinler gerektirmektedir. Genel olarak ilaç keşfi, on yıl kadar süren bu kaynak yoğun maratonun ilk büyük kilometre taşıdır. Gelecek vaat eden bir molekül keşfedildikten veya sentezlendikten sonra, bir sonraki aşamalar, genellikle klinik gelişim aşaması olarak adlandırılan pratik yararının oluşturulmasına sebep olmaktadır ve ilaç üretime geçmeden önce düzenleyici onay almak için adım içermektedir.
İlaç Keşfi ve Klinik Gelişim
Bir hastalık mekanizmasının dinamiklerine uyan ve onu olumlu bir şekilde değiştirme potansiyeline sahip kimyasal varlıklar, ilaç keşif aşamasında tanımlanmaktadır. Bazı gişe rekorları kıran ilaçların tarihi, onların serendipity tarafından keşfedildiğini göstermektedir. Bununla birlikte, araştırmacılar zorlu terapötik görünüşüne bakarken şansa güvenmemektedirler. Dolayısıyla sistematik bir yaklaşım kullanılmaktadır. Diğer tüm yeniliklerde olduğu gibi, gereklilik de bu süreç için itici güçtür. Yüksek yükler, daha az iyileştirebilirlik oranı, yüksek mortalite oranı veya düşük yaşam kalitesi olan hastalıklar, karşılanmamış yüksek bir tıbbi ihtiyaç doğurmaktadır. Bu tür hastalıklar, yeni ilaç keşif sürecinin başlıca hedefleridir. Bir ilaç şirketinin bir molekülün geliştirilmesine yatırım yapmak isteyip istemediği, aynı zamanda gerçek yaşam durumlarında pratik maliyetler ve karlılık göz önünde bulundurularak maliyet etkililik analizleri tarafından yönlendirilmektedir.
Bilim adamları söz konusu hastalığın fizyolojik yollarını incelemektedirler ve daha sonra etki mekanizması hastalık yoluna müdahale etmek ve böylece hastalığı tedavi etmek olan bir molekülü keşfetmeye veya sentezlemeye çalışmaktadırlar. Bu tersine mühendislik süreci, mikrobiyoloji, farmakoloji, tıbbi kimya, insan fizyolojisi ve bilgisayar destekli ilaç tasarımı gibi bir dizi bilimsel akışı kapsamaktadır. Tanımlanmış potansiyel moleküllerin bir kütüphanesinden, yüksek verimli bir tarama işlemi, onu birkaç umut vaat eden potansiyel müşteri kümesine daraltmaktadır. Seçicilik, etki gücü, tolere edilebilirlik, yan etkiler gibi kriterler tarama sürecinde esas olarak dikkate alınmaktadır.
Kurşun molekülleri bir dizi in vitro tahlilden geçmektedir ve ardından hayvan modellerinde test edilmektedir, bunlar genellikle klinik öncesi araştırma olarak adlandırılmaktadır. Tek ve çoklu doz çalışmaları, akut ve kronik toksisite çalışmaları, üreme ve genetik toksisite çalışmaları ve kanserojenlik çalışmalarını içermektedir. İlaç, klinik öncesi ortamda bir miktar umut vaat ettikten sonra, klinik fazın pilot denemesi olarak hizmet eden insanda ilk çalışma gerçekleştirilmektedir ve klinik araştırmalar aşamalara ayrılmaktadır. Faz 1 veya insan farmakolojisi deneyleri genellikle insanlarda maksimum tolere edilebilir dozu (MTD) ve önerilen Faz 2 dozunu (RP2D) tanımlamak için artan dozların tek doz veya tekrar doz çalışmaları olan monoterapi çalışmalarıdır. İnsanlarda güvenlik yeterince test edildikten sonra, Faz 2 veya terapötik keşif denemeleri, genellikle çok sayıda çalışma merkezinde, küçük ölçekli bir ortamda ilacın klinik etkinliğine odaklanmaktadır. Ayrıca, bu denemeler sırasında daha büyük bir grup hastada güvenlik de değerlendirilmektedir.
Bir sonraki aşama, genellikle ülkeler veya kıtalara yayılmış çok sayıda çalışma merkezinde büyük bir grup veya popülasyonda yürütülen Faz 3 veya terapötik doğrulayıcı çalışmalardır. Bu denemeler, ek alt grup analizleri de dâhil olmak üzere karmaşık çalışma tasarımları kullanmaktadır. Sınırlı sayıda hasta nedeniyle klinik araştırmanın önceki aşamalarında incelenmeyen coğrafi ve etnik varyasyonları da dikkate almayı amaçlamaktadırlar. Her klinik çalışma, önceden tanımlanmış hedefler, istenen yanıtı ölçme yöntemleri, veri toplama, analiz ve yorumlama tekniklerini içeren sistematik bir değerlendirmedir. Bir ilaç şirketi ortamında, klinik bilim, klinik izleme, veri yönetimi, biyo istatistik, tıbbi yazma, farmakovijilans ve düzenleyici işler gibi bölümlerin ortak bir çabasıdır. Klinik öncesi ve klinik testlere ek olarak, ilaç maddesi ayrıca stabilite testi gibi diğer bazı çalışmalardan da geçmek zorundadır. Bir ilaç adayı tüm bu denemelerle ortaya çıktığında ve verilen düzenleyici çerçevede hastalığın tedavisi için güvenli ve etkili olduğu kanıtlandığında, ilgili düzenleyici otoriteler tarafından pazarlama için onaylanmaktadır. Ayrıca uyuşturucu geliştiricilerinin, yaygın nüfusta güvenlik verilerinin toplanmasına ve izlenmesine devam edilmesi gibi pazarlama sonrası düzenleme gereksinimlerine uymaları gerekmektedir. İlaç geliştirme sürecinin başlangıcındaki birkaç bin molekülden sadece birkaçı klinik aşamaya girmektedir. Pazarlama için onaylanmanın başarı oranı, sürecin bu yoğun seyrinde genellikle % 0,1’in altındadır.
İlaç Üretimi
Pazarlama için onaylanmış ilacın büyük ölçekli üretimi için ayrı gereksinim seti uygulanmaktadır. Aktif farmasötik bileşen (API) imalatını, bitmiş ilaç ürünü imalatını, bir dizi süreç içi ve üretim sonrası kalite testini kapsamaktadır. API üretimi, sentetik ilaç molekülleri için kimyasal bir işlem ya da doğal olarak üretilen moleküller için ekstraksiyon/izolasyon işlemidir. Bitmiş ilaç ürünü imalatı, bir hasta tarafından alım için uygun bir ürün oluşturmak üzere bir API’yi eksipiyanlarla karıştırarak bir dozaj formunun üretilmesini içermektedir. Klinik öncesi ve klinik testler için bir ilaç ürününün küçük partilerinin üretiminin aksine, büyük ölçekli üretim, ilacın talebi, ölçek büyütme zorlukları, tedarik zinciri yönetimi, saklama koşulları, nakliye ve partiden partiye gibi çeşitli faktörlerden etkilenmektedir.
İlaç üretim süreci geniş bir operasyon grubunu içermektedir. Örneğin, tipik bir tablet üretim işlemi, boyut küçültme, karıştırma, eleme, toz doldurma, tablet sıkıştırma, kaplama, paketleme ve etiketleme gibi adımları içermektedir. Üretim altındaki formülasyonun türüne bağlı olarak, birim işlemleri değişiklik göstermektedir. Bu nedenle formülasyon gelişimi, ilaçların biyo yararlanımını arttırmanın, farklı uygulama yollarını ve yeni ilaç verme sistemlerini kullanarak yan etkilerini azaltmanın yenilikçi yollarıyla ilgilenen benzersiz bir disiplindir. İlaç üretim sürecinde, işlem sırasında gerekli ayarlamaları yapmak için bir dizi süreç içi kalite kontrol testinin yapılması gerekmektedir. Bir tablet üretim montajının üretim müdürü, üretilen tabletlerin yeterli kalitede olmasını ve uygulanabilir gereksinimleri karşılamasını sağlamak için nem içeriği, sertlik, parçalanma ve çözünme testleri gibi basit testler gerçekleştirmektedir. Benzer şekilde, ilaçlama için piyasaya sürülmeden önce her bir ilaç ürünü grubu için üretim sonrası kalite kontrol testleri de yapılmaktadır.
Kaynakça:
http://pubs.rsc.org/en/content/chapterhtml/2015/bk9781782621898-00001?isbn=978-1-78262-189-8
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/exploring-the-drug-development-process-331894
https://www.sciencedirect.com/topics/nursing-and-health-professions/drug-development
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu