SNHL’li bebekler ve çocuklar arasında% 23-50’si, Corti organının gelişimini olumsuz etkileyen bir genetik mutasyonun sonucu oluşur. (connexin 26, mutasyon, Waardenburg sendromu, Usher sendromu, Mitokondriyal Bozukluklar, vb.) Diğer nedeni de yaygın olarak prematüre, enfeksiyon (utero veya doğum sonrası) aşırı gürültü veya ototoksik ilaçlara maruz kalma ile karakterize olarak sonradan edinilir.
Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda, akut nöro-patolojik hasarları (felç, travmatik beyin hasarı, omurilik yaralanması, vb.) Takiben mezenkimal progenitör hücrelerin intravasküler verilmesi ciddi derecede umut vericidir. Bunun yanına sınırlı hayvan ve insan verileri, memeli kokleanın onarımının progenitör hücre tedavisinin ardından mümkün olduğunu göstermektedir. Bu erken sonuçlar SNHL için onarıcı bir tedaviye çevrilebilirse, işitsel (yeniden) habilitasyonda dönüştürücü bir ilerleme olabilir.
SNHL Tedavisinde Kök hücre Etkinliği
Mezenkimal progenitör hücreleri kullanılan hayvan çalışmaları, deneysel olarak sağırlaştırılmış hayvanlarda ilgi çekici sonuçlar sağlamıştır. Kanamisin ve gürültü ile deneysel olarak sağırlaştırılmış NOD-SCID farelerini kullanan Revoltella ve ark. İnsan göbek kordonu kanından türetilen CD-133 + hücreleri ile intravenöz tedaviyi takiben işitsel fonksiyonun iyileştiğini bildirmiştir. Kordon kanı kök hücrelerinin bir kısmının kokleaya ulaştığı gösterilmiştir. Aynı grup tarafından yapılan sonraki bir çalışmada Bettini ve ark. Kemik iliğinden veya yağ dokusundan türetilen mezenkimal kök hücreler ile kanamisin ile sağırlaştırılmış tedavi edilen NOD-SCID fareleri üzerine araştırma yapılmıştır.
Her iki hücre tipi de hasarlı farelerin kokleasında aşılanarak hasarlı duyu yapılarının yenilenmesini sağlar. Kokleada birkaç hibrit insan-fare füzyon hücresi bulundu, ancak saç hücrelerinde bulunmadı. Veriler, insan MSC’lerinin doğrudan kayıp hücrelerin yerine geçmediğini, ancak rejeneratif potansiyellerini esas olarak parakrin etkiler yoluyla uyguladıklarını göstermektedir. Bir SNHL kobay modeli kullanarak, Choi ve ark. insan göbek kordonu kanından türetilen mezenkimal kök hücreler ile tedavi edilen hayvanların kokleasında hem fizyolojik hem de anatomik gelişme göstermiştir.
Distorsiyon ürünü otoakustik emisyonları (DPOAE’ler) azalmış ve işitsel beyin sapı yanıtı (ABR) eşikleri, tedavi edilen kobaylarda 40-50 desibel (dB) iyileştirilmiştir. Ek olarak, tedavi edilen hayvanlar, kontrol hayvanlarına kıyasla hem saç hücrelerinde hem de spiral gangliyon hücrelerinde bir artış göstermiştir.
SNHL Tedavisinde Kök Hücre Etkinliğine Dair Klinik Kanıtlar
DaCosta vd. mukopolisakkaridozlu hastalarda miyeloablasyonu takiben kordon kanı naklinin SNHL üzerindeki etkisini bildirmiştir. Mukopolisakkaridozlar (MPS), glikosoaminoglikositlerin (GAG’ler) parçalanmasından sorumlu enzimlerden birinde eksikliğin olduğu bir grup lizozomal depo hastalığıdır. Hücrelerde ilerleyen GAG birikimi doku ve organ yaralanmalarına neden olur. MPS’li hastaların çoğu, karışık işitme kaybı ile başvurur. MPS ilerledikçe, GAG’ler nazofarenksin dokularında birikerek sonuçta Östaki borusu fonksiyonuna müdahale eder ve kronik otitis medyaya neden olur. MPS tip 1 ve 2, genellikle SNHL geliştirir ve MPS ile ilişkili SNHL’nin kesin etiyolojisi net değildir. Ancak koklea veya koklear sinirde GAG birikimine sekonder edinilmiş bir hasara karşı genetik bir konjenital SNHL olabilir.
MPS’de uzun dönemli metabolik düzeltme ve nörobilişsel düzelme gösteren tek tedavi hematopoietik kök hücre transplantasyonudur. DaCosta’nın serisinde, 30 hastadan 26’sında MPS 1 ve 2 vardı. Kemik iliği transplantasyonunu takiben, ABR tıklama eşiği ortalama olarak 19 dB arttı ve 30 hastadan 20’si sensörinöral işitmede bir iyileşme yaşamıştır. SNHL üzerindeki etki, 25 aylıktan küçükken kemik iliği nakli yapılan çocuklarda daha belirgindi. Transplantasyon için kullanılan kordon kanı allojenikti ve MPS mutasyonlarının hiçbirini taşımıyordur.
SNHL Göbek Kordonu Kanı Tedavisi
Faz 1 denemesinde, şiddetli ila derin genetik olmayan SNHL’si olan 6 yaşından küçük 11 çocuk intravenöz olarak kendi göbek kordonu kanı mononükleer fraksiyonu ile tedavi edildi. Denekler, bankanın hasta e-posta portalı aracılığıyla tek bir özel kordon kanı bankasından, kordon kanı kayıtlarından alındı. Hastalar tedaviden önce ve tedaviden 1, 6 ve 12 ay sonra değerlendirilmiştir. Değerlendirmeler arasında fiziksel ve nörolojik muayeneler, konuşma dili patoloji testleri, odyoloji değerlendirmeleri, difüzyon tensör görüntüleme (DTI) ile 3 Tesla MRI ve laboratuvar testleri yer almıştır.
Çalışma sırasında hiçbir önemli yan etki meydana gelmedi. Deneme boyunca on denek konuşma dili patolojisi test puanlarında beklenen bir iyileşme yaşadı. Gelişemeyen tek denek, çalışma zorunlu amplifikasyona uymadı ve işitsel sözlü konuşma dili terapisini önermiştir, bu savunmasız popülasyonda konuşma dili terapisinin önemini göstermiştir. Tedavi edilen 11 denekten yaklaşık 5’i, ölçülen üç frekansta tedavi popülasyonunda istatistiksel anlamlılığa ulaşan ABR eşiklerinde bir gelişme yaşadı. ABR eşiğindeki iyileşme 15 ila 20 dB arasında değişiyordur.
Kraniyal sinir VIII (Vestibulo-koklear sinir) boyunca sinyal iletiminin gecikmesinde iyileşmeye doğru bir eğilim vardı. Hem ABR eşiklerinde hem de CN VIII gecikmesindeki gelişmeler 1 aylık takip testinde belirgindi ve 12 aylık çalışma süresi boyunca kalıcıydı. Gecikmedeki hızlı ve kalıcı değişiklik beklenmedi bir durumdur.
SNHL için hUCB tedavisinden önce (solda) ve sonra (sağda) yanıt veren bir deneğin 4000 Hz’de (aşağıda) temsili odyogramları (üstte) ve ABR kayıtları. Davranış testindeki (odyogram) gelişmeler, ABR kayıtlarında (fizyolojik) bulunan değişikliklerle eşleşir. Kordon kanı tedavisinden önce ve 12 ay sonra toplanan 3 T MRI verilerini kullanarak, ABR eşikleri tedaviyi takiben ABR eşikleri değişmeyen deneklerle karşılaştırılmıştır.
DTI, beyaz cevher yolu bütünlüğünün ve miyelinasyonun bir belirteci olan fraksiyonel anizotropiyi (FA) ölçer. Yanıt veren deneklerde işitsel yollar boyunca iyileşme eğilimindedir. FA’daki değişiklikler en çok, birincil işitsel korteks olan Heschl girusundaki beyaz maddede belirgindir.
Çocuklarda SHNL için kordon kanı mononükleer tedavisinin ardından Heschl’in girusundaki ilgi alanlarındaki yanıt veren (mavi) ve yanıt vermeyen (turuncu) denekler arasındaki ortalama fraksiyonel anizotropinin grafiksel temsili çıkarılmıştır. Veriler, yanıt veren deneklerde fraksiyonel anizotropide bir artış olduğunu, ancak yanıt vermeyenlerde olmadığını göstermektedir. Fraksiyonel anizotropide bir artış, gelişmiş beyaz cevher yolu bütünlüğünü ve muhtemelen birincil işitme korteksinin onarımını gösterir. Bu deneme, otolog intravenöz kordon kanı tedavisinin kokleanın onarımını kolaylaştırabileceği kavramını desteklemektedir. Veriler aynı zamanda progenitör hücre tedavisinin ardından tüm işitme yolundaki iyileşmenin meydana gelebileceğini de göstermektedir.
Olası Etki Mekanizmaları
Sınırlı olmakla birlikte, mevcut veriler, progenitör hücre tedavisinin koklear saç hücrelerinin doğrudan değiştirilmesine yol açmadığını, ancak dahili bir onarım makinesinin çalışmasını sağladığını göstermektedir. Sistemik olarak hareket eden MSC’lerin immünomodülatör etkisi ve koklear stroma ve muhtemelen koklear kök hücrelere ulaşan ve bunlarla etkileşime giren MSC’lerin lokal etkisi saç hücresi değişimini kolaylaştırabilir. Kan beyni ve kan labirentinin engellerini aşan ve doğrudan beyin dokusuyla etkileşime giren MSC’leri içeren benzer bir işlem, işitme yolunun beyaz madde yollarının onarımını ve yeniden düzenlenmesini kolaylaştırabilir.
Bazı infüze edilen mezenkimal progenitör hücreler kan beyin bariyerini geçip kokleaya ulaşırken çoğunluk bunu yapamaz. Mezenkimal kök hücreler, çoğu terminal arteriyolden daha büyük hücre çaplarına sahip olduğundan, infüze edilen MSC’lerin çoğu, infüzyondan sonraki dakikalar içinde akciğerlerin kılcal damarlarında bulunur. Hem insanlarda hem de hayvanlarda, bu hızlı pulmoner sıkışmayı akciğerlerden klirens ve sonraki saatler ile günler arasında karaciğer ve dalakta birikme izlenmektedir.
MSC’ler tuzağa düşürüldüklerinde dolaşımdaki sitokinlerde ve bağışıklık sistemi fenotipinde belirgin bir değişikliğe neden olur. Özellikle, insan MSC’lerinin, bir yaralanma bölgesine göç edebildiği ve dokuya özgü progenitör hücreleri toplayabildiği ve immünomodülatör sitokinlerin ve enzimler, kodlama ve kodlamayan RNA’lar ve büyüme faktörleridir. MSC’lerin ayrıca hem doğuştan gelen hem de adaptif immün tepkileri modüle eden moleküller salgıladığı bilinmektedir. Salgılanan bu moleküller, monositlerin antijen sunan dendritik hücrelere olgunlaşmasını inhibe eder.
Makrofaj fenotipinde M1’den M2’ye bir kaymayı teşvik eder, B ve T lenfositlerinin proliferasyonunu ve aktivasyonunu inhibe eder ve düzenleyici T lenfositlerin klonal genişlemesini teşvik eder. Bağışıklık sistemindeki bu kapsamlı sistemik değişiklik, sistemik bir parakrin etkisi yoluyla onarımı kolaylaştırabilir. Benzer şekilde, MSC’lerin koklear destek hücreleriyle önceden tanımlanmış füzyonu da koklear destek veya koklear kök hücrelerin saç hücrelerine farklılaşmasına izin verebilir. Rejenerasyonun epigenetik düzenlemesi son zamanlarda saç hücresi replasmanına giden olası bir yol olarak ortaya çıkmıştır.
Heschl’in girusunda bulunan gelişmiş FA, işitsel korteksin sesten yoksun görsel kaderden orijinal işitme işlevine geri kurtarılmasını temsil edebilir. Bu iyileşme, koklea, spiral ganglion, sekizinci kraniyal sinir ve işitme yollarının beyaz madde yollarının onarımına bağlı gibi görünmektedir. Tüm bu onarımlar intravenöz mezenkimal kök hücre tedavisi ile kolaylaştırılabilir.
SNHL, kalıcı bir duyusal bozukluk ve dünya çapında önemli bir halk sağlığı sorunudur. Tedavi edilmeyen ses yoksunluğu, önce müdahale eden ve sonra konuşma dilinin gelişimini engelleyen işitsel yolların kalıcı olarak yeniden düzenlenmesine neden olur. Mevcut tedaviler, hasarlı bir kokleanın işlevini artırmaktadır ve şu anda hiçbir onarıcı tedavi mevcut değildir.
Hem klinik öncesi hem de klinik veriler, progenitör hücrelerle tedavinin memelilerde koklear onarım ile sonuçlanabileceğini göstermektedir. Ek olarak, çok sınırlı veriler, onarım sürecinin kokleanın ötesine geçerek işitme yollarına ve işitme korteksine uzanabileceğini düşündürmektedir. Bu gelişen araştırma alanı, genetik olmayan SNHL için onarıcı bir tedavinin geliştirilmesine izin verebilir.
Kaynakça:
https://www.researchgate.net/publication/336154467_Progenitor_Cell_Therapy_for_Sensorineural_Hearing_Loss_in_Infants
https://www.semanticscholar.org/paper/Progenitor-Cell-Therapy-for-Sensorineural-Hearing-Baumgartner-Seidman/0f2726f40bc24199669e42a8797b5a9ecd500178
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu