mmün sistemi ileri kanser tedavisi için kullanmak son yıllarda dikkate değer bir potansiyel göstermiştir. Kanser tedavisine en umut verici immünolojik yaklaşımlardan biri CAR T hücrelerinin istihdam edilmesidir. Bu yazıda Car T hücrelerinin ne olduğu yapısı ve kanser tedavisinde kullanımı hakkında bilgiler bulunmaktadır.
Kimerik antijen reseptörleri (CAR), T hücrelerini kanser hücresi hedeflerini tanımak ve yok etmek için yönlendiren, tasarlanmış T hücresi reseptörleridir. CAR T hücreleri kimerik olarak adlandırılır, çünkü bunlar farklı kaynaklardan kaynaklanan parçalardan üretilir. Çocuklarda akut lenfoblastik lösemi ve erişkinlerde ileri lenfomaların tedavisi için 2017 yılında FDA tarafından onaylanan iki CAR T hücre terapisi ile hematolojik malignitelerde klinik etkinlik gösterilmiştir. Bununla birlikte, özellikle katı tümörler için diğer potansiyel tedaviler üzerinde araştırmalar devam etmektedir ve vektör seçiminde ileride geliştirmeler yapılması ve yan etkilerin önlenmesi gerekmektedir.
CAR T Hücrelerinin Yapısı
Bir kimerik antijen reseptörünün temel yapısı ektodomain, transmembran domain ve endodomain’den oluşur. Ektodomain, zar proteininin sitoplazmaya harici olan ve hücre dışı boşluğa açık olan bölümüdür. Ek alandaki sinyal peptidi veya tek zincirli değişken fragman (scFv), yeni çıkan proteini endoplazmik retikulum içine yönlendirir.
CAR’ın antijen tanıma alanı, yüksek afiniteli ligandlar yoluyla antijenleri tanıyarak işlev görür ve transmembrana bir aralayıcı ile bağlanır. Transmembran domeni, bir hidrofobik alfa sarmal yapısı yoluyla tüm kimerik antijen reseptörü için stabilite sağlar. Endodomain, reseptörlerin, daha sonra T hücresine iletilen bir antijen tanıma sinyalini aktive etmek için kümelendiği yerdir.
Kanser Tedavisi İçin CAR T Hücreleri Tasarlama
CAR T hücre terapisi, hastanın veya donörün kanından T hücrelerinin toplanması şeklindedir. Daha sonra, T hücresinin kanser hücreleri üzerindeki spesifik antijenleri tanımasına ve bağlanmasına izin veren yüzey reseptörlerini üretmek için T hücrelerini genetik olarak yapılandırmak için bir vektör kullanılır.
Virüsler, yüksek transfer verimleri, geniş kullanılabilirlikleri ve çok sayıda T hücresine ulaşmak için gereken kısa süreleri nedeniyle gerekli genlerin verilmesi için ana vektördür. Viral vektörlerin istihdam edilmesine yönelik bir zorluk, vektör DNA’sının konakçı hücrenin genomuna entegre edilmesinden dolayı DNA mutasyonlarının potansiyel olarak sokulmasıdır. Şu anda, birçok uzun vadeli çalışma, viral vektörlerin neden olabileceği gecikmiş advers olayları izlemektedir.
Bu nedenle, lipozomlar ve moleküler konjugatlar dahil olmak üzere viral olmayan vektörler de araştırılmaktadır. Tasarlanan T hücreleri daha sonra hastaya yeniden enfekte edilmeden önce laboratuvar içinde çoğaltılır. CAR T hücreleri, spesifik yüzey antijenini gösteren hedeflenen kanser hücrelerini yok ederken vücut içinde daha fazla çoğalabilir.
Kanser Tedavisi İçin CAR T Hücrelerinin Mevcut Sınırlamaları
CAR T hücre tedavisi hematolojik malignitelerin tedavisinde klinik etkinlik gösterse de, katı tümörlerden elde edilen sonuçlar daha az başarılı olmuştur. Tümör hücrelerinde bildirilen antijen kaybı, benzersiz antijenlerin azalmasına ve katı tümörlerin bağışıklık baskılayıcı mikroçevresine yol açar. CAR T hücrelerinin diğer efektör molekülleri ile birleştirilmesi, katı tümörlerin tedavisi için üstün bir strateji olabilir.
CAR T hücre tedavisinin bir diğer önemli sınırlaması, sitokin salım sendromunun potansiyel uyarımıdır. T hücreleri, bağışıklık yanıtını yönlendirmek için haberci görevi gören sitokinleri serbest bırakır. Sitokin salım sendromu sırasında, enflamatuar sitokinlerin hızlı salımı ve daha sonra daha fazla beyaz kan hücresinin aktivasyonu, yüksek ateş, düşük tansiyon ve nöbetler gibi ciddi ve bazen ölümcül semptomlara neden olur.
Bu yan etki, vücutta çalışan aktif CAR T hücrelerinin beklenen bir sonucudur. Mevcut CAR T hücre tedavileri, steroid içeren standart destek terapileri yoluyla sitokin salım sendromunu yönetir.
CAR T Hücre Tedavisi
Kimerik antijen reseptörü (CAR) T hücre terapisi, bazı kan ve lenf sistemi kanser türlerini tedavi etmek için yeni ve bazı durumlarda oldukça etkili bir immünoterapi şeklidir. Bununla birlikte, bu umut verici tedavinin bir bedeli vardır: Üreticiler, tek bir hasta için bağışıklık hücresi üretimi için 320.000 Euro’ya kadar ücret almaktadırlar. Alman Kanser Araştırma Merkezi’nden (DKFZ) araştırmacılar, sabit ve değişken maliyetleri belirleyerek, hücresel immünoterapinin, maliyetin yaklaşık onda biri kadar DKFZ gibi bir bilimsel kurumda üretilebileceğini tespit etmişlerdir.
Birkaç yıldır doktorlar, belirli tipte kan ve lenf sistemi kanseri olan hastalarda yenilikçi bir immünoterapi formu kullanarak önemli bir başarı elde etmişler ve tedavi, Malign lösemi hücrelerine saldırmada daha etkili hale getirmek bağışıklık hücrelerinin (T hücreleri) hastadan toplanmasını ve vücut dışında değiştirilmesini içermektedir.
Bunu yapmak için, araştırmacılar laboratuvardaki hücreleri belirli bir reseptör proteini ile donatmaktadırlar. Bu kimerik antijen reseptörü (CAR), bir protein molekülünü, belirli lösemi tiplerinde her kanser hücresi tarafından oluşturulan bir hedef yapı olarak tanır. CAR T hücreleri daha sonra çoğaltılır ve hastaya geri gönderilir, burada malign olarak transforme edilmiş lösemi hücrelerini öldürürler ve bazen muhteşem bir başarı elde ederler.
Akut lenfoblastik T hücre lösemisi ve yaygın büyük hücreli B hücreli lenfoma gibi Hodgkin dışı lenfomaları olan hastaları tedavi etmek için iki ticari CAR T hücresi ürünü onaylanmıştır. Yalnızca diğer tedavi seçenekleri başarısız olursa kullanılır. Tedavi genellikle etkilidir: tedaviden iki yıl sonra, hastaların yüzde 40 ila 60’ı nüks etmemiştir.
Bununla birlikte, bu umut verici ve son derece kişiselleştirilmiş tedavinin bir maliyeti vardır: Almanya’da, üreticiler bir hasta için CAR T hücrelerinin üretimi için 320.000 Euro’ya kadar ücret almaktadır. CAR T hücre tedavisi hala sadece birkaç kanser hastasında uygulanabilir, ancak bu tedavi yaklaşımı umarım diğer kanser türlerine de yayılabilir. Sağlık sistemleri tarafından, hasta sayısındaki bu potansiyel artışın maliyetlerini karşılayamayacağı konusunda kaygı duyulmaktadır. Büyük ilaç şirketleri tarafından geliştirilen iki CAR T hücre ürününe alternatif olarak, DKFZ dahil olmak üzere birçok araştırma kurumu, terapötik hücreleri kendileri üretmeyi ummaktadırlardır. İlk kez, sağlık ekonomisti Schlander, immünolog Stefan Eichmüller ve DKFZ’deki araştırmacılar ekibi, bir akademik kurumun CAR T hücre terapileri üretiminde katlandığı maliyetleri ayrıntılı olarak listelemişlerdir.
Sabit ve değişken maliyetler, özel eğitilmiş laboratuvar personeli için temiz bir oda, laboratuvar malzemeleri, ekipman ve tüm maaşlar ile ücret dışı işçilik maliyetlerinin ayarlanmasını içermektedir. Beklendiği gibi, hesaplanan maliyetler büyük ölçüde hücreler için tam otomatik üretim sisteminin kapasite kullanım oranına bağlıdır. Araştırmacılar, hesaplamalarını 18 CAR T hücre ürünü ile makinenin yıllık maksimum kapasite kullanım oranı da dahil olmak üzere farklı senaryolara dayandırmışlardır.
Bu koşullar altında DKFZ, bir hastayı 60.000 EUR’dan daha düşük bir fiyata tedavi etmek için bir CAR T hücre ürünü üretebilir. “Bu şirketlerin ücretlerinin sadece beşte biri kadar olacak. Ve bu maliyetleri önemli ölçüde daha da azaltabiliriz,” diyen Michael Schlander, otomatik üretim makinelerinin birçoğunun, aynı anda çalışılabileceğini belirtmektedir. Kimerik reseptör için genleri transfer etmenin alternatif bir yöntemi, üretim maliyetlerini mevcut ticari fiyatın onda biri kadar 33.000 Euro’ya kadar düşürebilir.Analiz lisans ücretlerinin maliyetini hesaba katmamıştır. Michael Schlander ve Stefan Eichmüller, bu çalışmanın imalat şirketlerini de CAR T hücre terapileri için mevcut fiyatlandırma politikalarını gözden geçirmeye teşvik edeceğini umduklarını belirtmektedir.
Kaynakça:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2372770516300602
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5482931/#Sec2title
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu