Histamin, iltihaplanma ve alerjilerdeki rolü nedeniyle genellikle kötü olarak bilinmektedir, ancak bu nörotransmitter uyku, iştah, cinsel davranış ve daha fazlasını düzenlemektedir. Bu yazıda enflamatuar sinyal molekülü olan histaminin birçok hayati fonksiyonu hakkında bilgiler bulunmaktadır.
Dikkat ve Uyanıklık
Histamin sirkadiyen saatini ayarlamaktadır. İlk histamin reseptörü H1R, uyanık kalmanıza yardımcı olmaktadır. Birçok antihistaminik ilaç bu reseptörü bloke eder, bu yüzden sizi uykulu yapabilirler. H3R, aksine, histamini düşürür ve uykuyu arttırır . Histamin salgılayan nöronlar gün boyunca aktiftir, akşamları uykulu olunduğunda çalışmayı bırakır ve uyandıktan sonra tekrar başlamaktadır. Düşük beyin histamin gün boyunca sizi aşırı uykulu yapabilir. Ayrıca, kişinin yeterince uykusu olsa bile sabah uyanmayı bir mücadele haline getirebilir. Narkolepsisi olan kişilerde düşük beyin histaminleri vardır ve gündüzleri kontrolsüz bir şekilde uykuya dalarlar . Tiprolisant, H3R’yi bloke ederek uyanıklıklarını ve beyin histaminlerini artırabilen bir ilaçtır.
Motivasyon ve Keşif
Histamin, hedeflere ulaşmak için motivasyonu arttırır. Aynı zamanda yemek yemeyi azaltır, böylece görevleri tamamlamaya odaklanılabilir. Beyin histamin ayrıca hayvanları yeni şeyler keşfetme olasılığını artırır. Düşük histamin veya düşük H1R’ye sahip fareler yeniliğe daha az ilgi gösterir ve yeni bir ortama yerleştirildiklerinde daha az araştırırlar. Ayrıca bu yeni ortamlara karşı duygusal tepkileri azaltmışlardır. Bir çalışmada, depresyon hastalarında H1R bağlanması azalmıştır. Aynı şekilde histamin veya histamin reseptörlerinin kaybı hayvanlarda depresyona neden olmaktadır. Ancak bu etkinin karanlık bir tarafı olabilir: anoreksi olan kişilerde H1R aktivitesi artmıştır ve daha fazla H1R ve daha az H2R aktivitesi olan farelerin endişeli olma olasılığı daha yüksektir.
Stres Yönetimi
Histamin, vücudun alarm sisteminin bir parçasıdır. Beyin histamin uyanıklığı ve odağı arttırır ve ağrıyı ve yeme arzusunu azaltır. Bu değişiklikler savaşın veya uçuş müdahalesinin bir parçasıdır ve vücudu tehlikeye karşı hazır hale getirmektedir. Çeşitli stres türleri beyin histamini artırır; bu şunlardır dehidrasyon, kan kaybı, ciddi enfeksiyon ya da duygusal olarak tetiklemektedir.
Bilişsel Performans
Histamin belirli hafıza ve öğrenimi uyarır, ancak diğerlerini inhibe etmektedir. H1R antihistaminikler, muhtemelen sakinleştirici etkileri nedeniyle insanlarda bilişsel performansı bozabilir. Buna karşılık, bloke H3R hafızayı geliştirir, dikkat ve bilişsel performansı (ama hepsi değil) çoğu durumda artırır. H1R bellek için önemli olan, öğrenme ve uyanıklıktır. H1R eksikliği olan farelerin genel öğrenme ve hafıza bozuklukları olup, a ynı zamanda zayıf mekânsal hafızaya sahiptirler ve mekan ve zamanla ilgili bilgileri anlamamaktadırlar. Histamin reseptörlerinin aktivasyonu, bu farelerde nesne tanımayı geliştirmiş, bilişsel fonksiyonun önemli ölçüde artırmıştır. Nesne tanıma testi, hayvanın daha önce gördüğü bir nesneye göre yeni bir nesneyi keşfetmeye harcadığı zamanı ölçer ve eski nesneyi tanıdığını ve hatırlayıp hatırlamadığını göstermektedir. Ayrıca sıçanlarda histamin, kısa süreli anıların uzun süreli anı olarak depolanma süreci olan bellek konsolidasyonunu teşvik etmektedir.
Yaşlanma ve Bilişsel Düşüş
Bazı araştırmacılar, Alzheimer hastalığındaki bilişsel düşüşün bir kısmının düşük beyin histamininden ve daha az histamin salgılayan nöronlardan kaynaklanabileceğine inanmaktadır. Alzheimer hastaları, seviyesi bilişsel semptomların şiddeti ile ilişkili olan daha düşük H1R aktivitesine sahip olma eğilimindedir. Aksine, kan histamin düzeyleri daha yüksektir. Alzheimer hastalığı ilaç takrin çoğunlukla asetilkolinesterazı inhibe eder, fakat aynı zamanda HNMT’yi de inhibe eder ve böylece beyin histamini artırmaktadır.
Sıcaklık Düzenleme
Vücut ısındığında, nöronlar histamin salgılamaktadır. Aktif hale getirilen H1R daha sonra hava yollarını genişletir ve solunum hızını arttırır. Bu işlem vücut sıcaklığını azaltmaktadır. Beyindeki artmış histamin genellikle hipotermiye (normal vücut sıcaklığının altında) yol açar. Bununla birlikte, gerekirse, histamin diğer beyin bölgelerine etki ederek vücut sıcaklığını artırabilir.
Nöbetlerin Önlenmesi
Histamin, nöbet eşiğini artırarak nöbetlere karşı korur: histamin düzeyleri yüksek olduğunda, nöbet indüklemek için daha fazla stimülasyon gerekir. Beyin histaminini artıran tedaviler bazı epilepsi formlarını iyileştirirken, histamin bloke edici ilaçlar onu kötüleştirir. Örneğin, H2R ve H1R antihistaminiklerinin (difenhidramin ve famotidin gibi) her ikisi de nöbetlere (nadir yan etkiler olarak) dahil edilmiştir. Öte yandan, H3R’nin bloke edilmesi histamin salınımını kolaylaştırmış, insanlarda ve kemirgenlerde nöbetlere karşı korumuştur.
Alkol Tercihi
Beyin histamin kişinin alkol tercih edip etmediğini etkileyebilir ve HNMT genindeki bir varyasyon alkolizmle ilişkilendirilmiştir, ancak bu ilişki tartışmalıdır. Rs11558538’deki mutasyonlar, insanların alkole bağımlı olma derecesini etkileyebilir. Ortak alel (C), daha az yaygın alele (T) kıyasla beyin histaminini düşürebilir; T aleli (yüksek beyin histamin) olan insanlar alkolizme daha az savunmasız olabilir.
İştah ve Sindirim
Beyin histamin iştahı azaltır ve sirkadiyen ritimine dayanarak ne sıklıkta yendiğini kontrol etmeye yardımcı olur. Yüksek histamin iştahı bastırır ve kemirgenlerde ve maymunlarda kalori alımını, vücut ağırlığını ve kan trigliseritlerini azaltmaktadır. Buna karşılık, düşük histamin aktivitesi iştahı artırır, yemek boyutunu ve yeme süresini uzatır. Düşük H1R aktivitesine sahip fareler düzensiz zamanlarda yer alır ve metabolik sendrom ve obeziteye eğilimlidir. Benzer şekilde histamin eksikliği olan fareler daha fazla mide yağı ve insülin geliştirir ve glikoz toleransını bozmaktadır.
Bazı davranışlar, yaşam tarzı faktörleri ve bozukluklar beyindeki histamin aktivitesini değiştirir. Yemeğini çiğnemek iyi histamin salınımını, beyinde H1R aktive ve iştah azalmasına yardımcı olabilir. Tokluk hormonu olan leptin, beyin histamin aktivitesini de arttırmaktadır. Hamilelik sırasında histamin seviyeleri düşer; bu iştahı ve gıda tüketimini artırmaya yardımcı olmaktadır. Anoreksisi olan kişilerde beyinde daha fazla H1R reseptörü bulunur; histamine daha güçlü yanıt verirler ve iştahları düşüktür.
Su Alma Yönetme
Yüksek histamin beyin seviyeleri susuzluğu arttırır ve daha fazla su içmeye teşvik eder. Uzun süreli dehidrasyon (24 ila 48 saat) beyindeki histamin salınımını tetikler. Buna karşılık, histamin hormon artar vazopressin, daha fazla su emmeye ve kan içinde tutulması için böbreklere bildirir.
Cinsel Davranış ve Üreme
Histamin ve reseptörleri cinsel işlevde rol oynar. Histamin eksikliği erkek farelerin çiftleşmesini önledi ve testislerini daraltmıştır. İnsanlarda histamin ereksiyonları desteklemektedir (ve erektil disfonksiyonu önleyebilir), H2R antihistaminikler cinsel işlevi azaltmaktadır.
Hormon Salınımı
Histamin, birkaç hormonun salınımını düzenlemeye yardımcı olur. O hormonlar şunlardır:
• TRH ve TSH H2R yoluyla seviyelerini artırır.
• Büyüme hormonu bastırır
• Vazopressin ve oksitosini arttırır
• Estradiol (ana östrojen) arttırır
• Süt hormonu olan prolaktin (PRL) emmeye bağlı arttırır
• ACTH, aldosteron ve kortizol arttırır.
Bağışıklık ve Enflamasyon
Histaminin bağışıklık ve iltihaplanmadaki rolü karmaşık ve çift kenarlıdır. Düzgün düzenlenmiş, sağlıklı bir bağışıklık tepkisi için histamin gereklidir, ancak çok fazla kolayca zarar verebilir.
Bakteriyel Enfeksiyon
Histamin, bakteriyel enfeksiyona karşı bağışıklık tepkisinde rol oynar. Reseptörlerini bloke etmek (H2R veya H3R/4R) farelerde bağışıklık tepkisini bozabilir; H2R inhibisyonu, lenf düğümlerinin bakteriyel bir enfeksiyonunu da kötüleştirebilir. Öte yandan, farelerde histamin eksikliği sitokin salınımını arttırmış ve bu da erken evrelerde tüberkülozla savaşmalarına yardımcı olmuştur.
Histamin, patojenin konumuna ve türüne bağlı olarak enfeksiyona karşı bağışıklık tepkisini destekleyebilir veya bozabilir. Hatta bazı bakteriler ve parazitler vücudun enflamatuar yanıtını kaçırmak suretiyle histamin üretirler.
Gıda Alerjisi
Gıda alerjisi olan insanlar bağırsaklarında histamin üretimini ve daha fazla mast hücresini arttırmaktadır. DAO almak bağırsak histaminini parçalayarak gıda alerjilerinde yardımcı olabilir. Bununla birlikte, bazı histamin aktivitesi faydalıdır: H2R antihistaminik alan insanlar gıda antijenlerine karşı daha fazla IgE üretir. Yani, H2R aktivitesi gıda alerjisinin gelişmesine karşı koruma sağlayabilir.
Ağrı Algısı
Beyin histaminini arttırmak veya H3R’yi inhibe etmek analjezik etkilere sahiptir. Buna göre, beyin histamin düzeylerindeki düşüşler ve H3R’yi aktive etmek ağrıyı arttırmaktadır. Bununla birlikte, beyin dışındaki H1R ve H2R aktivitesi ağrıya duyarlılığı arttırır. Bu reseptörlerde eksik olan fareler ağrıya daha az duyarlıdır; bu reseptörleri bloke etmek hayvanlarda ağrıyı da hafifletti. H4R’nin bloke edilmesi hayvanlarda ağrı duyarlılığını azaltmıştır. İnsanlarda H1R’nin bloke edilmesi pelvik ağrıyı iyileştirir ve H2R inhibisyonu ağrılı mesane sendromunu iyileştirmektedir.
Kanserle Karmaşık İlişki
Histamin, kanserle karmaşık bir ilişkiye sahiptir; farklı durumlarda kanser büyümesini destekleyebilir veya kısıtlayabilir.
Olumlu etkiler
Kanser hastalarında kan histaminleri düşüktür. Ayrıca, IL-12 ve histamin’i birleştiren bir tedavi , lösemili kişilerde nüksü önleyebilir. Farelerde histamin eksikliği cilt ve kolon kanserine yatkınlığı arttırırken, histamin yükselmesi lenfoma büyümesini azaltmıştır. Bundan başka, kan birleştirme histamin kolesterol A (DDA) dendrogenin üretmek için anti-tümör özellikleri olan bir bileşiktir. DAA, farelerde meme kanseri ve melanomu önlemektedir.
Olumsuz etkiler
Bir H2R bloker olan simetidin, bir tip beyin kanserinin (glioblastom) kontrol edilmesinde yardımcı olabilirken, H3R blokerleri başka bir tipin (glioma) kontrol edilmesine yardımcı olabilir. H4R blokerleri kolon kanseri hücrelerinin büyümesini yavaşlatabilir; bu etki henüz hayvan veya insan çalışmalarında çoğaltılmamıştır. Göğüs kanseri gibi, kolon kanseri ve melanoma da histamin üretimi olan tümör dokularında artışa sebep olmuştur. Tümörler içindeki histamin, H2R aracılığıyla Thl tepkilerini (LT-a, TNF-a ve IFN-y ) baskılayarak tümör büyümesini artırabilir.
Bağırsak Enflamasyonu
Olumsuz etkilerine bakıldığında H1R’nin bloke edilmesi bazı IBD hastalarında doku hasarını azaltmıştır. H4R inhibitörleri ile tedavi edilen sıçanlar, kolite bağlı bağırsak yaralanmalarından korunmuştur. Bunun yanında olumlu etkiler olarak H2R yoluyla histamin aktivitesi IBD’de koruyucu olabilir. H2R’yi bloke etmek Crohn hastalığı olan hastalarda hastaneye yatış veya cerrahi riskini arttırmaktadır. Farelerde, probiyotik bir bakteri L. reuteri tarafından H2R aktivasyonu kolon iltihabını baskılamaktadır.
Sağlıklı bir uyku-uyanıklık döngüsü, iştah, motivasyon, öğrenme, hafıza ve cinsel davranış için histamin gereklidir. Yeterli histamin bulunmaması vücuttaki bu süreçleri bozabilir. Histamin, enfeksiyon, gıda alerjileri, kanser ve bağırsak iltihabı ile karmaşık ilişkilere sahiptir. Aşırı, iltihap, ağrı, kaşıntı ve alerjik reaksiyonlara katkıda bulunabilir.
Kaynakça:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12113214/
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu