Bağışıklık sağlayan hücrelerin büyük bir kısmı kan ve lenf içinde sürekli olarak birinden diğerine geçmek suretiyle yer değiştirerek dolaşırlar ve geçici sürelerle dalakta ve lenf düğümlerinde otururlar. Buralarda oturdukları süre içinde membranlarına bağlı durumdaki antikorlarla vücut sıvılarını kontrol etme ya da antikorlarını serbest hale geçirerek ihtiyaç olduğunda bunları dolaşıma ya da dokulara dağıtma gibi işlevleri yerine getirirler.
Hücre Antikor Molekülü
Her antikor molekülü dört adet polipeptid zincirinden oluşur. Bunlar birbirine eş iki “ağır” zincirle yine birbirine eş iki “hafif’ zincirden ibarettir. Hafif zincirler ağır zincirlerden daha kısadır. Bu zincirler birbirlerine disülfit bağlarıyla bağlanmışlardır. Hafif zincirler iki ana gruba aittir; bunlar birbirinden fonksiyon bakımından farklı değildir ancak farklı genler tarafından kodlanırlar. Ağır zincirler de beş ayrı sınıfa mensuptur -A, D, E, G, M; bunlar arasındaki fark, zincirin COOH (kuyruk) kısmındaki amino asit dizilerinin aynı olmamasıdır. Kuyruk bölgesi antijen özgünlüğünde bir görev yapmaz; fakat içinde bulunulan durumda hümoral antikor cevabın hangi reaksiyonunun gerçekleşeceğini belirler.
Örnegin, bir antijene bağlandıktan sonra G tipteki (yüksek omurgalılarda en yaygın olan antikor sınıfı ) kuyruğa sahip ağır zincirlerin üç boyutlu yapılarında makrofajlar tarafından tanınmalarını sağlayacak allosterik bir değişiklik olur böylece makrofaj antikorun bağladığı antijenik yapı her ne ise -örneğin bir virüs- onu da beraberinde sindirir. Diğer tipteki ağır zincirlere sahip antikorlar, bağışıklık reaksiyonlarının diğer kısımlarını aktive ederler: E tipte kuyruk taşıyan antikorlar, mast hücrelerinin membranları üzerine yerleşirler ve bir antijen ortaya çıktığında bu erken-uyarı hücreleri histamin salmaya başlayarak diğer hücreleri uyarır. Diğer antikor tipleri ise değişik işlevler için özelleşmiştir; örneğin, yeni doğana anneden bağışıklığın nakledilmesi ya da komplement sistem olarak bilinen bir seri enzim reaksiyonunun aktive edilmesi bunlara örnektir. Bütün bu antikorların hepsine birden immünoglobülinler (Ig) denilmekte ve tek tek alt sınıfları da IgG, IgE vs. şeklinde gösterilmektedir.
Bir antikor molekülünün yapısına hangi sınıftan ağır ya da hafif zincirin girdiğine bağlı olmaksızın, her bir zincirin sabit bir amino asit dizisi ve sabit bir yapısı vardır; antijen özgünlüğü için gerekli olan çeşitlilik ise çoğunlukla serbest amino uçları sayesinde ortaya çıkar.
Antijenin bağlanacağı yerler (her bir antikor molekülünde birbirine tıpatıp eş iki bölge), değişken bölgelerin uç kısımlarıdır. Her bağlanma bölgesi, bir kısmı ağır zincirin bir kısmı da hafif zincirin bağlanacağı noktalardan oluşan bir cep gibi düşünülebilir. Bu bölge, bir antijenin aşağı yukarı altı amino asit ya da karbonhidrat birimine tıpkı bir enzimin substratına bağlandığı özgünlükte bağlanır.
Humoral Cevabın Gelişmesi
Bir organizma belirli bir antijenle karşılaşmadan önce, antijenleri tanıyacak olan B lenfositler; küçük ve metabolik olarak dinlenme halinde bakir hücreler olarak görülürler. Bunlar kan damarlarını döşeyen hücreler arasında sıkışmak suretiyle, kanla lenfatik dokular arasında serbestçe dolaşırlar. Embriyonik gelişim esnasında meydana getirilen milyonlarca bakir hücrenin her biri membranına yerleşmiş birbirinin tıpatıp aynı olan binlerce antikor molekülü taşır; ancak, aynı antijenik özgünlüğe sahip antikor üreten iki bakir hücre bulmak mümkün değildir. Yüzey antikorları bir antijene bağlanan küçük B hücresi önce büyümeye başlar ve ardından defalarca bölünür. Bir an için bakir bir B lenfositi izlediğimizi varsayalım. Uyarılmış B lenfositi birkaç gün içinde çok sayıda plazma hücresi meydana getirecektir. İşte antikor moleküllerini salgılayan esas olarak bu hücrelerdir. Uyarılmış olan B lenfositi kendisine benzer hücreler de meydana getirin Bunlar hafıza hücresi olarak görev yapan ve organizma aynı antijenle tekrar karşılaştığında çok daha süratli bir cevap oluşmasını sağlayan hücrelerdir.
Bağışıklığı gerçekleştiren, işte bu ikinci karşılaşmada oluşan cevabın süratidir. Milyonlarca çeşit antikorun her biri birbirinden farklı aktif bölgelere sahiptir. Böylece her biri, bir ya da daha fazla sayıda farklı antijene ya da antijenik bölgelere bağlanır. Bazı antikorlar, bir antijene çok iyi uyar ve ona süratle ve kuvvetle bağlanır buna karşılık bazı antikorlar, hedefe daha düşük bir afinite ile bağlanırlar. Her antikor molekülü iki ayrı antijen molekülüne bağlanabildiği için bunlar, antijenle ya da antijen taşıyan herhangi bir mikroorganizmayla ya da virüsle biraraya gelip kütleler oluşturmaya yani aglütine olmaya eğilimlidirler, bu suretle patojenlerin nötralizasyonuna yardımcı olurlar. Bir virüs, aglütinasyon kümesinin bir parçası haline getirilmeye bile, yüzeyi bağlı antikorlarla örtülmüşse konak hücre üzerindeki hücre-yüzey belirteçlerine bağlanması fiziksel olarak zaten mümkün olmaz.
Aglütinasyon olayı, üç farklı reaksiyonun tetiğini çeker. İlk olarak lenfteki geniş fagositik makrofajlar, antijen bağlamış olan antikorları tanır ve bu antikorları bağlamış olduğu hedefi ile birlikte içine alır. Bu reaksiyon toksinlere, virüslere ve bakterilerin çoğuna karşı etkindir. İkinci olarak, birkaç farklı lenfosit çeşidi -daha önce sözü edilen doğal öldürücü hücreler bağlı antikorları tanır, onlara bağlanır ve antikorla işaretlenmiş durumdaki yabancı ökaryotik hücreyi ortadan kaldırır.
Bu lenfositler hedefi iki ayrı mekanizma ile öldürmektedir; bu mekanizmalardan birinde hedef hücrenin membranında bir delik açıldığı bilinmekle birlikte, günümüzde bu mekanizmaların ikisi de henüz anlaşılamamıştır. Membranı delinen hücre, hücreler arası sıvının ozmotik yolla içeri dolması sonucunda ölür. Son olarak, bağlanmış antikorlar, 20’den fazla plazma proteininin işe karıştığı zincirleme bir reaksiyon olan komplement sistemi aktifler. Bu reaksiyonlarda görev alan proteinlerin çoğu inaktif zimojenlerdir. Zincir reaksiyonuna giren her bir protein aynı zamanda bir sonraki reaksiyonun da katalizörüdür.
Komplement sistemin dört çeşit proteini biraraya gelerek, istilacı hücrenin membranında 18 birimli bir kanal oluştururlar; bu kanal mikroorganizmanın içine ozmozla suyun dolmasına imkan sağlar, bu da hücrede şişmeye ve sonunda yıkıma neden olur. Virüslerin büyük kısmı bu yolla nötralize edilir. Bu sistem neredeyse tamamen, doğal öldürücü hücrelerin hedef hücreyi membranında delik açarak öldürmesi gibi işler. Bir istilacının varlığını saptayan bağışıklık sistemi hiçbir şekilde risk almaz ve birkaç sistemi bir arada kullanarak yabancı olan her ne ise onu ortadan kaldırmaya çalışır.
B lenfositleri tarafından salınan antikorlara bağlı olarak meydana gelen bu reaksiyonların üçü de hümoral bağışıklık cevabının parçalarıdır; fakat B lenfositlerinin öyküsü burada bitmez. Antijenlere direkt olarak bağlanma ve onları yıkıma uğramaya hazır birer hedef haline getirmenin yanı sıra dolaşımdaki bir kısım antikorlar da tabanlarıyla mast hücrelerine bağlanırlar. Böylece mast hücresinin membranına sabitlenen antikor molekülü halen serbest durumda bulunan antijen-bağlama bölgeleri ile çevreyi yabancı yapılar bakımından taramaya devam eder. Mast hücre membranına yerleşmiş bir antikora antijen bağlanacak olursa, mast hücresi histamin ve diğer bazı kimyasal maddeleri salgılamak üzere uyarılır. Histamin, yakındaki kan damarlarında gevşemeye yol açar ve bu kan damarları, antikorlarca ve komplement sistem proteinlerince zengin olan plazmayı dışarı yani doku içine sızdırmaya başlar; bağışıklık faktörleri histaminin salgılandığı bölgeye böylece erişmiş olur. Ayrıca lenfositler ve makrofajlar da bu bölgeye doğru çekilirler. Mast hücre/antikor sistemi, bu aşamada diğer bağışıklık elemanlarını, antijen konsantrasyonunun yoğun olduğu bölgeye toplayan hücresel bir alarm sistemi gibi iş görür. Bu, kanda ya da lenfte serbest durumda bulunmayan, bunun yerine doku içine gömülü vaziyette olan askaris denen yuvarlak kurtlara ve diğer parazitlere karşı oluşan cevapta özellikle önemlidir.
Bağışıklık Cevabının Antijenle Uyarılmasının Mekanizması
Bir antijen daima büyük bir moleküldür. Genellikle bir protein, polisakkarit, glikoprotein ya da glikolipittir. Antijen molekülünün her tarafı, lenfositlerin bağışıklık cevabı başlatmasını uyarmaz. Lenfositlerle etkileşime giren antijen molekülünün yüzeyinde yer alan ve antijenik determinantlan olarak adlandırılan belirli bölgelerdir (örneğin proteinlerde bu, yaklaşık altı amino asitlik bir bölgedir). Tek bir büyük antijen molekülü birbirinden farklı birkaç çeşit antijenik determinant taşıyabilir ve buna karşılık gelen farklı çeşitte antikor molekülü ile bağlanabilir. Bunun aksine, farklı antijen molekülleri, tesadüfen, bir ya da daha fazla sayıda yaygın olarak bulunan antijenik determinant taşıyabilir ve böylece de antikorları “paylaşabilir”. Bir antijene karşı bağışıklık cevabının ilk kez başlatılabilmesi için antijenik determinantın büyük bir molekülün parçası olması gerekir fakat sonraki reaksiyonlar izole edilmiş antijenik bir determinantla başlatılabilir. İzole edilmiş böyle bir determinant hapten olarak adlandırılır.
Bağışıklık sisteminin faaliyetinin kusursuzluğunun temelinde, herbiri belirli bir antijenik determinant için özgün olan ve birbirinden çok az fark gösteren birçok lenfosit çeşidinin üretilmesi vardır. Herhangi bir bireyde mevcut olan farklı lenfosit çeşitlerinin sayısı tahminen 10 milyar (10^10) ya da daha fazladır. Bu çeşitlilik sadece birkaç gen tarafından oluşturulur. Her bir antijen sadece kendi yapısındaki belirli bölümlere bağlanma yeteneğine sahip antikorları taşıyan pek az sayıdaki birkaç lenfositle reaksiyona girebilir ve bu bağlanma, uygun olan lenfosit tipinin çoğalması için gereklidir. Pasteur’ün izleyiciler önünde yaptığı deneyde kullandığı her iki grup koyunda da şarbon antijenlerine özgü lenfositler bulunmaktaydı; ancak sadece daha evvel şarbon mikrobuyla karşılaşmış olan 25 koyunda, istilacı bakteriye karşı vücudun verdiği savaşı kazanmaya yetecek düzeye kadar çoğalmış lenfositler vardı.
Bir lenfosit uyarıldığında, bir hücre klonu (tek bir ortak ata hücreden üreyen ve genetik olarak birbirinin tıpatıp aynı olan hücre topluluğu) oluşturacak şekilde çoğalın Bu nedenle özgün bir antijenle reaksiyona giren belirli bir lenfositin proliferasyonuna klonal seleksiyon denir. Bir B lenfositinin uyarıldığı zaman meydana getirdiği plazma hücreleri, antikor yapımı ile görevli genlerinden 20.000 mRNA molekülü oluşturabilir, böylece her bir plazma hücresi saatte birbirine eş 5.000.000 antikor molekülü salgılayabilir. Bununla birlikte bağışıklık sistemi böylesine yoğun bir cevabı kazaen başlatmayacak kadar da tedbirlidir. Antijenlerle lenfosit reseptörlerinin bağlanmasının, bu reseptörlerin aynı zamanda birbiriyle de bağlanmasına yol açar. Reseptörler arasındaki bu karşılıklı bağlanmanın (aynı anda en azından iki antijen bağlama olayı gerektiği için yanlış uyarıların azaltılmasına hizmet eder ve haptenlerin bakir lenfositleri uyaramamasının nedeni de muhtemelen budur) lenfositleri bölünmeye iten olay olduğu düşünülmektedir.
Kaynakça:
https://www.sciencedirect.com
Yazar: Taner Tunç