Bilgiustam
Türkiye'nin Bilgi Sitesi

MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Tedavisinde (LC) MRNA Aşıları

0 54

Moleküler biyolojinin merkezi dogmasının temel adımı, mRNA’nın DNA’dan bilgi taşıması ve protein sentez mekanizmalarına aktarılmasıdır. İnsan vücudunun hemen hemen her işlevi (normal ve hastalıkla ilgili) farklı proteinler tarafından gerçekleştirildiğinden, protein molekülleri çok önemlidir. İlginç bir şekilde, mRNA, DNA ile eşit derecede olmalıdır, çünkü mRNA mevcut değilse insan vücudu genetik kodu asla kullanmaz veya proteinler asla sentezlenmez. Ayrıca, insan vücudunun normal fizyolojik işleyişi, terapötik proteinlerin aşağı regülasyonu veya proteinlerle ilişkili hastalıkların yukarı regülasyonu ve yabancı proteinlerin girişi hastalık durumuna yol açar. Farklı proteinlerle ilişkili önemli fonksiyonel rol, nihayetinde protein hedefli ilaçların veya tedavilerin geliştirilmesine yönelik ipuçları verir.
Protein hedeflemedeki çeşitli zorluklar nedeniyle, araştırmacılar DNA tabanlı gen terapisine geçmişlerdir. Bununla birlikte, genom entegrasyonunun ve geçici doğanın güdük olasılığı, kliniklerde kullanımını zorlaştırmaktadır. Öte yandan mRNA, bu iki ana tuzağın (hedefleme ve genom entegrasyonu) üstesinden gelen ve geleneksel gen terapisi stratejilerine güçlü bir alternatif olarak ortaya çıkan bir moleküldür. Ek olarak, tüm post-translasyonel modifikasyonlarla uygun şekilde katlanmış olgun terapötik proteini geri getiren protein sentezi için doğal veya büyüyen hücre mekanizmalarını kullanır, böylece rekombinant proteinlere göre daha iyi fırsatlar sunar. MRNA terapilerine dayalı tedavi stratejileri, spesifik mRNA sekanslarının hastanın vücuduna uygulanmasını ve hastalığın ilerlemesine dahil olan spesifik proteinleri sentezlemek için hücresel mekanizmanın kullanılmasını içerir. Bu yöntem, aşağı regülasyonu hastalıkla ilişkili olan spesifik proteinleri aşırı eksprese etmek için kullanılabildiğinden ve spesifik antijenlerin ekspresyonunu indükler. Bu nedenle antijenik bir yanıt ortaya çıkarmak için kullanılabildiğinden birçok durumda uygulanabilir.MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Tedavisinde (LC) MRNA Aşıları
Bununla birlikte, ilk çalışmalar, in vitro kopyalanmış ve sentezlenmiş mRNA moleküllerinin nükleazlara kolayca erişilebildiklerinden ve toll benzeri reseptörler (TLR’ler) tarafından kolayca tespit edildiklerinden ve doğuştan gelen immün yanıtı oluşturan dendritik hücreleri (DC’ler) aktive ettiklerinden daha az kararlı olduklarını ileri sürülmüştür. Kariko ve ekibi tarafından yapılan bir çalışmada, sentetik mRNA’larla ilişkili immünojenik yanıtları anlamak için araştırmacılar, RNA nükleositlerinde çeşitli modifikasyonları dâhil etmişlerdir. Memeli RNA nükleositlerinin modifikasyonunun, bu modifiye mRNA’lara maruz kalan immünomodülatör sinyalleri, DC’lerin, maruz kalan DC’lere kıyasla aktivasyonu ve sitokin üretimini azalttığı bulunmuştur. Bu aynı zamanda insan vücudunun bakteriyel veya diğer yabancı memeli olmayan RNA’lara doğuştan gelen bağışıklık tepkisi tarafından kullanılan bir savunma mekanizmasıdır. Bu organizmalar, hücreleri ve DC’leri eksprese eden TLR’leri potansiyel olarak aktive eden daha az miktarda modifiye nükleosit içerir. Bu nedenle nükleositlerdeki modifikasyonlar, DC’lerin RNA aracılı aktivasyonunun üstesinden gelir. Bu yaklaşım, mRNA tabanlı tedavilerin tasarımını ve geliştirilmesini potansiyel olarak etkileyebilir.
RNA molekülleri sentezlerinin ardından hücrelerde stabilitelerini, dağılımlarını ve diğer transkripsiyon sonrası olayları etkileyen 150’den fazla farklı kimyasal modifikasyona uğrayabilir. Ayrıca toplu olarak, bu modifikasyonlar epitranscriptome veya RNA epigenetik modifikasyonları olarak bilinir. Yaygın olarak modifiye edilmiş mRNA nükleositlerinden bazıları N6-metiladenosin (m6A), 5-metilsitidin (m5C), N7-metilguanosin (m7G), psödouridin (s2U), inosin ve birçok -O-metillenmiş nükleosittir. Her kimyasal modifikasyon, m6A mRNA dönüşümünü arttırır, embriyonik kök hücre gelişimini düzenler, RNA bozunmasını destekler, mRNA öncesi birleştirme, adipogenez ve prostat kanseri kemik metastazı gibi spesifik bir rol oynar. Benzer şekilde s2U, RNA’nın yapısını düzenler, stabiliteyi arttırır ve çeviri verimliliğini değiştirirken, m5C kodonun yeniden bağlanmasını indükler ve diğer modifikasyonlarla kombinasyon halinde miRNA hedeflemesine rehberlik eder.
Çeviri için ribozomlar, başlangıç kodonunu belirlemek için Kozak dizileri içinde 5 UTR’de mRNA transkriptlerini tarar. Ancak 5 UTR uzunluğu, cis elementlerin varlığı ve m6A ribozom taramasını modüle eder ve son olarak translasyonel verimliliği düzenler. İlginç bir şekilde, 5 ‘UTR’lerinde m6A’yı tutan bazı transkriptler, 5’ UTR m6A’nın ökaryotik başlatma faktörü 3 (eIF3) ile doğrudan bağlanması nedeniyle 5 ‘başlıktan bağımsız bir şekilde çevrilebilir. Adenozinde N6-metilasyonun inhibisyonu spesifik olarak 5’UTR m6A’dan oluşan mRNA transkriptlerinin çevirisini azaltır. Kapaktan bağımsız translasyon mekanizması, ısı şoku proteini 70 (Hsp70) mRNA için çalışıldı ve hücresel stresin, transkriptom Hsp70’te m6A’nın global bir yeniden düzenlenmesini indüklediği ve 5 ‘UTR’de m6A ile daha fazla mRNA oluşturduğu gözlemlenmiştir. Bu nedenle, 5 ‘UTR’deki m6A, 5’ başlık bağlayıcı proteinlerin bağımlılığını atlayarak stres koşulları altında mRNA’yı çevirmeye yardımcı olur. Bu tür RNA modifikasyonlarının terapötik RNA’lar ve mRNA’lar tasarlanırken ve optimize edilirken dâhil edilebileceğini gösterir.
RNA tabanlı tedavilerin çeşitli uygulamaları ve kliniklere dönüşme potansiyeli ile sentetik mRNA’lar güçlü bir araç ve geleneksel tedavilere veya aşılara alternatif olarak ortaya çıkmıştır. Son yıllarda, immün onkoloji, protein replasman tedavileri ve aşı geliştirme için mRNA bazlı terapötikler geliştirmek için önemli ilerleme sağlanmıştır. Gerçekten de, Pfizer ve Moderna tarafından geliştirilen mRNA temelli aşı formülasyonları geliştirilmiş ve ağır akut solunum yolu sendromu koronavirüs 2 (SARS CoV-2) küresel salgın neden mücadele koronavirüs hastalığı 2019 da (COVID-19) kayıt süresi onaylanmıştır. Bu aşıların başarılı güvenlik ve etkililik sonuçları muhtemelen şevk ve güveni artıracak ve genel olarak RNA bazlı terapötiklerin gelecekteki seyrini belirleyecektir. Melanom son mRNA dayalı kanser aşısı çalışmalarına göre, COVID-19 mRNA bazlı aşı gibi ve diğer enfeksiyonlar, mRNA tabanlı LC aşıları için gelişim yol haritası belirlenmiştir.
MRNA tabanlı LC aşı geliştirme için şematik çizimler vardır. MRNA aşısı geliştirmenin amacı, potansiyel tümöre özgü antijenler i tanımlamak için LC dokusu ve normal dokunun ekzomunun karşılaştırmalı bir analizi ile başlatılmıştır. Yüksek verimli yöntemlerle birleştirilen ayrıntılı analiz, LC’ye özgü tanımlanmış antijenler ve neoantijenler in doğrulanmasını sağlar. Tümör antijenlerine özgü mRNA dizileri, daha sonra sentezlenir, modifiye edilir ve mRNA transkripsiyonu için uygun plazmitlere klonlanır. LC’ye özgü antijenleri kodlayan nihai, optimize edilmiş mRNA’ların lipozom formülasyonları veya diğer uygun araçlar, LC tümörlerinin yok edilmesi için belirgin bir antikanser immün tepkisi ortaya çıkarmak için LC hastalarına enjekte edilir.

LC’de mRNA Aşıları

MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Tedavisinde (LC) MRNA AşılarıKanser aşılarının birincil amacı, kansere özgü bağışıklığı ortaya çıkarmak veya artırmaktır. Tümör antijenleri, kanser immün yanıtını tetikler ve potansiyel tümör antijenlerinin tanımlanması ve formülasyonu zorlu bir görevdir. Antijen formülasyonu bağlamında, mRNA tabanlı yaklaşımlar, konakçı ve hastanın hücre içi mekanizmasını kullanarak antijenleri tasarlamak ve sentezlemek için umut verici bir yol sağlar. DC’ler, aynı kökenli T hücre reseptörlerini (TCR’ler) kucaklamak, tümör bağışıklığını ve immünolojik belleği indüklemek için tümör antijenik peptitleri sunar. Kanser aşılarının ana hedefleri arasında tümörle ilişkili antijenler (TAA) ve kanser neoantijenleri bulunur. Normal dokulara kıyasla aşırı ekspresyon, farklı hücre altı lokalizasyonu, tümöre özgü ekspresyon gibi tümörlerin atipik eksprese edilen proteinleri TAA’yı oluşturur. Bağışıklık kontrol noktası blokajının son başarısı ve Melanomda RNA aşısının ilk başarısı, araştırmacıların RNA tabanlı kanser aşılarına olan ilgiyi arttırmıştı. MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Tedavisinde (LC) MRNA Aşıları
RNA bazlı aşılar, geleneksel aşılar için ümit verici bir ikame olarak ortaya çıkmıştır. Shahin ve ekibi tarafından başlatılan, intravenöz olarak uygulanan lipozomal RNA (RNA-LPX) aşısının çok merkezli, açık etiketli, doz artırma faz 1 klinik denemesinin (NCT02410733) yakın zamandaki ara sonuçları, melanomda aşı bu mRNA bazlı immünojenik potansiyeli göstermiştir. Kanser aşısı alanı gelişme aşamasındadır ve özellikle LC için yalnızca birkaç çalışma mevcuttur. Evre IV KHDAK hastalarını içeren bir klinik çalışma, Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom-1 (NY-ESO- 1), MAGE-C1, MAGE-C2, survivin, 5T4 ve Mucin-1), lokal radyasyon tedavisi ile kombinasyon halinde hedeflenen immün yanıtları indüklemek için araştırılmıştır.
Tedavi, küçük yan etkilerle iyi tolere edilmiştir ve BI1361849, çoğu hastada antijene özgü immün yanıtları artırmıştır. Böylece antijene özgü antikor düzeyleri ve fonksiyonel T hücreleri, hastaların sırasıyla % 80 ve % 40 artmış, bu da ileri klinik araştırmaları desteklemiştir. Benzer şekilde, başka bir faz I / IIa çalışması da CV9201’in iyi tolere edildiğini ve evre IIIB / IV KHDAK hastalarında bağışıklık yanıtını artırdığını göstermiştir. Bu sonuçlar, NSCLC’de immün kontrol noktası inhibitörleri ile kombinasyonlarda mRNA bazlı immünoterapinin önemini göstermektedir. Benzer şekilde, devam eden bir faz I / II çalışması (NCT03164772), kontrol noktası inhibitörleri, KHDAK tedavisi için anti-PD-L1 (durvalumab) ve anti-CTLA-4 (tremelimumab) kombinasyonunda mRNA aşısının (BI 1361849) etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmektedir.

Kaynakça:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376066/
researchgate.net/publication/333089303_Site-specific_replacement_of_phosphorothioate_with_alkyl_phosphonate_linkages_enhances_the_therapeutic_profile_of_gapmer_ASOs
sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302408
springer.com/article/10.1186/s12943-021-01338-2

Yazar: Özlem Güvenç Aðaoðlu

Bunları da beğenebilirsin

Cevap bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.

Bu web sitesi deneyiminizi geliştirmek için çerezleri kullanır. Bununla iyi olduğunuzu varsayacağız, ancak isterseniz vazgeçebilirsiniz. Kabul etmek Mesajları Oku